多酪氨酸激酶抑制剂在晚期HCC中的成功率有限，据报道TTP为2.8至5.4个月，ORR为6.9至9%。在这项研究中，乐伐替尼12毫克QD在晚期HCC患者中显示出有希望的临床活性，IRRC评估的中位TTP为7.4个月（研究者为12.8个月）。乐伐替尼还在80%的患者中显示出肿瘤缩小，每个mRECIST的响应率为37%，每个常规RECIST的响应率为24%。
尽管在大多数实体瘤试验中无进展生存期是首选的OS替代终点，但它在HCC研究中是一个特别不可靠的终点，因为肝硬化自然史导致的死亡可能会混淆结果；因此，TTP是HCC早期试验的推荐终点。在HCC中，与来自传统RECIST的反应率相比，来自mRECIST的反应率与OS的相关性更好。值得注意的是，尽管研究人员和独立评估之间的最佳总体反应相似，但中位TTP却大不相同，这表明研究人员在确定疾病进展时间方面存在偏见，表面上是为了让他们的患者可以继续治疗。
本研究中的中位OS为18.7个月。尽管亚组分析表明，无论基线AFP水平如何，中位TTP都具有可比性，但61%的AFP水平较低与较高的患者的OS更长（分别为23.5个月和13.3个月）。因此，本研究中观察到的长中位OS可能是由基线AFP水平较低的患者驱动的，因为AFP水平升高与HCC死亡率增加有关。检查的其他风险因素包括肝外传播和HBV。在这项研究中，即使在这些预后较差的患者中也观察到了乐伐替尼的活性；然而，这一结论受到每个亚组患者数量较少的限制。另一个限制是研究的单臂设计，以及结果可能受患者选择影响的可能性。然而，我们注意到本研究中的患者特征是日本需要索拉非尼治疗的HCC患者群体的典型特征。
本研究中最常见的AE包括高血压、PPES、食欲下降、蛋白尿和疲劳，这些都是众所周知的VEGF靶向疗法的类效应，并且与乐伐替尼的已知安全性一致。尽管3级高血压的发生率很高(54%)，但这包括血压被两种或两种以上降压药控制的患者。没有患者因高血压而需要调整剂量或停药；因此，它被认为是可以管理的。尽管65%的患者经历了PPES，但3级PPES的发生率仅为9%。3级或4级血小板减少症的发生率也很高（22%）；然而，除了一名停用乐伐替尼的患者外，所有患者的血小板减少症都可以通过剂量调整来控制。没有与研究药物相关的3级或更高级别出血的报告。虽然肝性脑病是本研究中最常见的SAE（5名患者），但所有5名患者也有便秘，3名患者有脱水——已知的肝性脑病风险因素。25]。这些事件通过剂量调整以及便秘和脱水的治疗进行管理。
在治疗过程中经常和早期发生剂量减少。由于74%的患者因AE需要减少剂量，因此我们检查了发生不可耐受毒性的可能风险因素。体重对抗血管生成药物的药效学和由此产生的毒性模式的影响仍不确定。此外，在严重肝功能损害的患者中发现乐伐替尼暴露量增加。与健康个体或其他癌症患者相比，在通常肝功能受损的HCC患者中，乐伐替尼PK受体重的影响可能更大。此外，仔细评估疗效和毒性之间的平衡在HCC患者的研究中尤为重要，因为高毒性是该治疗领域3期临床试验失败的常见原因。因此，尽管药物相关的AE通过剂量调整是可控的，并且在本研究中没有药物相关的死亡，但观察到乐伐替尼暴露量受HCC患者体重的影响，并且根据身体情况调整乐伐替尼的起始剂量。乐伐替尼在HCC中的进一步临床开发中的权重被推荐。
总之，乐伐替尼Lenvatinib12毫克QD的给药在晚期HCC患者中显示出临床活性和可接受的毒性特征，尽管早期剂量调整对于控制体重较低患者的毒性是必要的。基于这些发现，乐伐替尼治疗HCC的3期研究正在进行中，计划在体重较低（<60kg）患者中使用8mg，在体重较高（≥60kg；NCT01761266）患者中使用12mg。详情请扫码咨询：
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