卡博替尼cabozantinib的治疗潜力

　　在本研究中，我们使用大量人类HCC细胞系和四种不同的致癌基因驱动的HCC鼠模型研究了卡博替尼的治疗潜力。体外和体内联合研究表明p-MET水平，但不是总c-MET表达，可能是卡博替尼疗效的可靠生物标志物。显然，我们的小鼠研究受限于我们必须在小鼠中过度表达c-Met以激活体内c-Met途径的事实。需要使用其他致癌基因或突变激活c-Met的小鼠模型进行其他研究，以进一步验证这一结论。　

　　从机制上讲，我们发现卡博替尼抑制活化的c-MET依赖性MAPK激活，导致PKM2表达降低和p21表达增加。由于p21过表达与衰老相关分泌表型(SASP)相关，我们研究了卡博替尼治疗的c-Met/β-catenin小鼠肝脏肿瘤中是否发生衰老增加。我们发现卡博替尼治疗不会导致衰老增加，表明卡博替尼驱动的p21表达增加可能有助于细胞增殖减少，而不会增加HCC中的SASP。　　

　　我们表明，在治疗后3周收获小鼠时，卡博替尼在c-Met/β-连环蛋白HCC模型中导致疾病稳定。值得注意的是，在肿瘤进展过程中，血清AST和ALT水平会升高。尽管降低了肿瘤负荷，但卡博替尼并未使升高的AST和ALT水平正常化。这一观察背后的确切机制仍有待定义。由于卡博替尼诱导HCC细胞凋亡，因此卡博替尼治疗可能会触发肝酶从HCC细胞释放到血清中。　　

　　已证明靶向治疗的长期治疗会诱发耐药性。为了测试卡博替尼治疗后是否发生类似事件，额外的c-Met/β-catenin荷瘤小鼠用卡博替尼治疗并在治疗后3周和6周收获。虽然用卡博替尼治疗6周的小鼠表现出比载体治疗小鼠的肿瘤负荷降低，但与预处理小鼠和用卡博替尼治疗3周的小鼠相比，它们显示出更高的肿瘤负荷，这与肿瘤进展一致。这些结果表明，在长期卡博替尼治疗后，肿瘤病灶内出现了卡博替尼耐药克隆。需要进一步的研究来阐明HCC中卡博替尼耐药的分子机制。　　

　　我们研究的一个主要结论是，卡博替尼和pan-mTOR抑制剂在体外抑制HCC生长和驱动小鼠肿瘤消退方面具有协同作用，同时激活c-MET和AKT/mTOR通路。由于我们随后的数据表明约40%的人类HCC表现出c-MET和AKT/mTOR级联的共激活，因此可以预见，卡博替尼和mTOR抑制剂的组合可能对治疗该HCC亚群非常有用。　　

　　在过去几年中，使用检查点抑制剂（抗PD-1和抗PD-L1）的免疫疗法在晚期HCC患者中显示出可喜的结果。重要的是，在针对不可切除HCC患者的IMBRAVE150试验中，抗PD-L1抗体联合抗VEGF抗体的总体生存率优于索拉非尼，支持联合免疫疗法和靶向疗法对HCC治疗的有效性。目前，有两项临床试验正在测试卡博替尼联合免疫检查点抑制剂（抗PD1或抗PD-L1）治疗晚期HCC的疗效。然而，支持将此类联合疗法应用于HCC治疗的临床前研究是有限的。在本研究中，我们表明卡博替尼不会持续增加HCC细胞系中的PD-L1表达，并且联合抗PD-L1和卡博替尼治疗不会在所检查的小鼠模型中诱导增强的抗肿瘤效力。应该强调的是，HCC是一种高度异质性的疾病，抗PD-L1和卡博替尼联合治疗仅在有限数量的小鼠HCC模型中进行了测试，并没有完全概括人类疾病的异质性。包含其他常见遗传事件的其他模型，例如TP53和ARID1A/2突变，应用于进一步研究卡博替尼cabozantinib单独或与检查点抑制剂联合治疗HCC的疗效。详情请扫码咨询：