背景：来那替尼是一种有效的不可逆泛ErbB酪氨酸激酶抑制剂，已被FDA批准用于延长辅助治疗HER2阳性乳腺癌。腹泻是酪氨酸激酶抑制剂治疗中最常观察到的不良事件。在这项研究中，我们为来那替尼neratinib诱导的雄性和雌性大鼠腹泻开发了一个可重复的模型。
方法：首先，雄性大鼠用15、30或50mg/kg的来那替尼neratinib或载体对照通过口服管饲治疗28天（总共n=12）。其次，我们比较了用50mg/kg来那替尼neratinib治疗的雄性(n=7)和雌性(n=8)大鼠的结果。
结果：用50mg/kg日剂量来那替尼neratinib治疗的大鼠具有可重复的和临床相关的腹泻水平，因此被确认为合适的剂量。用来那替尼neratinib治疗的雄性大鼠的肠道微生物组发生了显着变化。这包括来那替尼neratinib诱导的瘤胃球菌科(P=0.0023)和Oscillospira(P=0.026)的增加，以及Blautia的减少(P=0.0002)。平均而言，与雄性大鼠（平均1.182级）相比，雌性大鼠经历了更显着的来那替尼neratinib诱导的腹泻（平均1.526级）（P<0.0001）。与载体对照相比，来那替尼neratinib导致女性在治疗28天后体重增加百分比降低(P=0.0018)。雌性和雄性都表现出绒毛萎缩和融合的情况，在回肠远端最为严重。
结论：在雌性和雄性大鼠中建立了可重复的腹泻模型，这表明腹泻的发病机制是多因素的，包括回肠远端特别明显的解剖破坏和微生物组成的改变。详情请扫码咨询：
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