曲美替尼trametinib治疗黑色素瘤和肺癌的剂量

　　在MEK-1/2抑制剂曲美替尼联合标准新辅助放化疗局部晚期直肠癌的I期试验中，我们发现曲美替尼的MTD为每天2.0毫克。之所以选择这个剂量，是因为FDA批准了每天2毫克曲美替尼治疗黑色素瘤和肺癌的剂量，并且担心与5-FU放化疗联合使用时更高剂量的毒性。总体而言，治疗耐受性相对较好，未观察到4-5级毒性，也未观察到可控制和可逆的1-3级毒性。仅观察到一种DLT，这归因于化学疗法和放射疗法的标准疗法。此外，添加曲美替尼似乎不会增加术后并发症。关于疗效，12名患者接受了MTD和推荐的II期剂量2.0mg。在该组（队列3）中，我们观察到相对较高的pCR率为25%，另外还有25%的患者接近pCR。鉴于仅接受新辅助5-FU放化疗的患者的历史病理完全缓解率预计在10-15%的范围内，这些结果可能值得进一步探索，也许在RAS/RAF突变的患者群体中。　　

　　具有里程碑意义的AIO-94德国直肠试验确立了基于5FU的新辅助放化疗在II/III期直肠癌中的作用。本研究的pCR为8%。NSABPR-03显示新辅助治疗在15%的患者中达到pCR。最近改善新辅助治疗反应的策略包括全面新辅助治疗(TNT)的概念，其中全身化疗是在新辅助设置而不是辅助设置中进行的。TNT的基本原理是大约30-40%的患者由于术后愈合问题或并发症而没有接受辅助治疗。因此，TNT方法的好处是确保患者确实接受了预期的全身化疗。此外，TNT允许在手术前通过化疗和放化疗两种方式最大限度地降期。　　

　　另一种策略是基于驱动治疗抵抗的途径的分子知识来个性化治疗，例如针对特定的肿瘤基因型。尽管该策略已被证明在许多癌症（例如EGFR突变或ALK融合阳性非小细胞肺癌）中成功靶向IV期疾病，但肿瘤基因型尚未驱动实体瘤的特定放射治疗。尽管如此，关于基因型如何影响放疗反应的数据越来越多，尤其是KRAS基因型。在早期非小细胞肺癌中，与KRAS野生型肿瘤相比，接受立体定向放疗(SBRT)治疗的局部KRAS突变肺肿瘤具有较低的局部控制。一项针对结肠直肠癌、胃食管癌和胰腺癌肝转移的SBRT前瞻性研究报告称，KRAS突变的存在预示着局部控制不佳和放射抗性。KRAS突变肿瘤的一年局部控制为20%，而KRAS野生型肿瘤为69.2%(p=0.001)。在一项专门检查直肠癌患者新辅助治疗的研究中，发现KRAS突变患者群体的pCR显着降低（13%vs33%p=0.006）。总而言之，越来越多的临床证据表明KRAS突变的存在与放射抗性相关，并且这些患者最需要靶向RAS/RAF通路的药物。　　

　　在我们的I期研究中，2mg最终剂量队列中的大多数患者没有KRAS/NRAS/BRAF突变。为了加快患者招募并建立R2PD，我们修改了方案以省略患者需要携带KRAS、NRAS或BRAF突变的肿瘤的纳入标准。结果，在R2PD剂量中，只有2名患者患有KRAS密码子突变的肿瘤：一名患者获得pCR，另一名患者反应不佳，导致肿瘤分期。一名患者有BRAFD594N突变，并且有肿瘤降期的证据。由于我们研究的主要目标是确定与放化疗联合使用的曲美替尼的安全和耐受剂量，可能需要进一步研究以真正确定安全性，局部晚期直肠癌患者的反应和肿瘤降期通过MEK抑制与放化疗相结合得到改善。关于术后毒性，我们确实注意到可能由或可能不是由于研究治疗组合引起的术后并发症。虽然我们没有关于接受新辅助放化疗的患者的手术并发症的历史机构数据，但我们的轶事经验是它可能高于5%。我们相信，一项更大规模的研究将帮助我们确定这种治疗组合的术后并发症是否与众不同。由于我们的研究范围有限，且患者人数少，因此很难将我们所遇到的少数伤口愈合并发症归因于新的治疗组合。因此，我们认为，在接受过基于5-FU放化疗的既往治疗患者中，我们通常观察到的结直肠手术并发症的范围和频率都没有超出任何单个手术并发症。　　

　　未来关于疗效的试验特别令人感兴趣的是评估RAS/RAF野生型和RAS/RAF突变群体中的治疗组合，以确定一个特定基因组亚组的反应改善是否大于其他，与历史结果相比。除了Chung等人的研究外，大多数显示MEK抑制与辐射组合功效的临床前数据在RAS/RAF突变细胞中得到证实。这证明了DU145前列腺癌细胞的放射增敏作用。因此，我们假设与RAS/RAF野生型群体相比，我们将在RAS/RAF突变群体中观察到治疗组合更大程度的益处，因为MEK抑制将消除下游RAS-RAF-MEK-ERK异常信号促进辐射抗性。最后，鉴于直肠癌非手术治疗（器官保存）的兴趣和作用越来越大，还需要采用新的策略来改善临床完全反应和长期持久的骨盆控制和确定性放化疗，并且可以通过增强化学放射增敏。　　

　　总之，我们对曲美替尼trametinib、5-FU和放疗的这种治疗组合的I期评估似乎是安全的、耐受性良好的，并且在2mg队列中证明了临床疗效的早期迹象，并确认了靶向生物效应.这种治疗组合的未来前瞻性研究可能需要在直肠癌中进行，可能重点关注RAS/RAF突变的直肠癌。详情请扫码咨询：