与依维莫司Everolimus相关的进展性胰腺NET患者的PFS有统计学显着改善

　　在这项前瞻性、多中心、单臂II期EVERLAR研究中，mTOR抑制剂依维莫司和SSA奥曲肽的组合为无功能GI-NET患者提供了临床相关的疗效。12个月和24个月的PFS率分别为62.3%和43.6%，尚未达到中位PFS和OS。　　

　　使用SSA（如奥曲肽）治疗可以控制NET患者与激素分泌相关的症状，并具有直接的抗肿瘤作用，这在两项大型前瞻性研究中得到了明确证明。首先，针对功能性和非功能性胃肠NET的随机、安慰剂对照PROMID研究报告称，与安慰剂相比，奥曲肽延迟了中位TTP（从6个月到14.3个月，HR0.34[95%CI0.20–0.59]；p =.000072）在85名转移性中肠NET患者中，治疗6个月后疾病的稳定性增加（奥曲肽组为67%，安慰剂组为37%）。长期随访报告显示，奥曲肽组的中位OS为84.7个月，安慰剂组为83.7个月，因为安慰剂组的大多数患者在进展时接受了奥曲肽。最近，在204名无功能胃肠胰腺NET患者中进行的兰瑞肽与安慰剂对照的国际随机、双盲、安慰剂对照III期CLARINET试验中，兰瑞肽组的PFS显着改善（中位24.0个月的兰瑞肽治疗后，兰瑞肽组未达到中位PFS，而安慰剂组为18.0个月；HR0.47[95%CI0.30–0.73]；p <.001)。在中位40.0个月的兰瑞肽治疗和研究的开放标签扩展后，兰瑞肽组的中位PFS为32.8个月。这些研究证实了SSA在胃肠道和胰腺起源的功能性和非功能性NET中的抗肿瘤作用。　　

　　另一方面，如RADIANT-3和RADIANT-4研究报告的那样，依维莫司还显示出对胰腺、胃肠道和肺NET的肿瘤生长控制有显着影响。在RADIANT-3中，与安慰剂相比，与依维莫司相关的进展性胰腺NET患者的PFS有统计学显着改善（11.0个月与4.6个月，HR0.35[95%CI0.27–0.45]；p <.001）。依维莫司组中位OS延长6.3个月未达到统计学显着性（44.0个月与37.7个月，HR0.94[95%CI0.73–1.20]；p =.30）。在RADIANT-4中，依维莫司治疗显着改善了进展性肺NET或GI-NET患者的PFS（11.0个月与3.9个月；HR0.48[95%CI0.35–0.67]；p <.00001）。　　

　　然而，晚期NET管理中的一个悬而未决的问题是使用SSA和靶向治疗的联合治疗。对于有功能性肿瘤的患者，联合治疗是治疗医生广泛接受的做法，即使没有来自前瞻性临床试验的结论性数据。由于大多数患者持续需要SSA治疗以及RADIANT-2研究的结果，在该患者群体中使用联合治疗，其中与安慰剂加相比，依维莫司加奥曲肽治疗导致中位PFS增加5.1个月奥曲肽（16.4个月与11.3个月，HR0.77[95%CI0.59–1.00]）用于患有类癌综合征的晚期NET患者，尽管差异没有达到统计学意义。　　

　　尽管将SSA和mTOR抑制剂结合使用具有临床和分子学原理，但很少有数据支持这种结合作为无功能NET的护理标准。在50名初治晚期高分化GEP-NET或肺源性患者的多中心II期试验中，每天10毫克依维莫司与每28天30毫克奥曲肽LAR的组合导致ORR为18.0%（95%CI6%–31%)在46名患者的ITT人群中和19.6%的PP人群中(95%CI10%–33%)。临床受益率为92%，定义为患者报告CR、PR或SD。中位随访9.1个月后，中位TTP和OS尚未达到。还有来自常规临床实践的数据表明SSA和靶向治疗相结合的好处。一项西班牙横断面分析报告称，依维莫司与SSA兰瑞肽联合治疗晚期NET患者的中位TTP为25.8个月（95%CI11.3-40.3），发生概率为78.5%、68.6%和57.0%分别在联合治疗6、12和18个月后无进展。　　

　　此外，关于SSA和mTOR抑制剂联合治疗无功能NET的前瞻性数据很少。在EVERLAR研究中，我们报告了一组前瞻性接受奥曲肽和依维莫司联合治疗的胃肠道无功能NET患者，其中大部分患者已经接受过SSA预处理(86%)。联合治疗显示12个月时PFS率的临床相关数据为62%，表明联合治疗具有潜在益处。来自COOPERATE-2（帕瑞肽和依维莫司联合治疗神经内分泌起源的晚期肿瘤）试验的数据，这是一项随机II期研究，在160名晚期、分化良好。然而，在RADIANT-2和COOPERATE-2研究中都报告了与依维莫司联合SSA相关的毒性增加。这种增加的毒性可能可以解释在这些研究中观察到的初始益处，即RADIANT-2的mPFS和COOPERATE-2的ORR，但并未转化为OS影响。在LUNA研究中，一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、三臂II期研究在124名晚期肺和胸腺NET患者中评估了依维莫司、帕瑞肽LAR单独或联合使用，依维莫司和SSA的组合导致在第9个月（主要终点）无进展的患者比例更高：58.5%，而单独接受帕瑞肽LAR的患者为39.0%，单独接受依维莫司的患者为33.3%。在分析时，联合组的中位mPFS为11.8个月，帕瑞肽LAR单独组为8.5个月，依维莫司组为12.5个月。总体而言，SSA和依维莫司的组合耐受性良好，但需要进一步研究以确定组合在抗肿瘤疗效方面的优势。　　

　　在我们的研究中，由于缺乏比较组，因此无法对OS结果进行任何比较，但毒性特征与之前关于依维莫司单药治疗的报告（RADIANT-1、-3和-4研究）相似，表明更好地管理依维莫司AE可能会降低与SSA组合的潜在毒性，从而增加影响肿瘤生长控制的机会。　　

　　最后，缺乏预测性生物标志物来选择更好的人群进行联合治疗也会危及发现显着生存益处的可能性。我们对与mTOR通路相关的一些主要参与者进行了药效学分析，但未观察到与临床获益的关系。最近，对RADIANT2药代动力学数据的分析评估了依维莫司和奥曲肽之间的药物相互作用是否会对疗效结果产生负面影响，例如肿瘤反应和mPFS）。奥曲肽LAR与依维莫司联合给药导致奥曲肽Cmin增加;然而，奥曲肽水平的这种增加不太可能是由于代谢介导的药物相互作用或与依维莫司Everolimus的蛋白质结合相互作用导致的，这可能会降低依维莫司的疗效并影响临床疗效。详情请扫码咨询：