背景：（前）临床证据表明，间歇性暴露于增加剂量的蛋白激酶抑制剂可能会改善其治疗效果。在这项I期试验中，研究了高剂量、搏动索拉非尼sorafenib的安全性。
患者和方法：根据3+3设计，在暴露递增队列中每周给予一次大剂量索拉非尼。在第1-3周进行药物监测并调整剂量以达到预定的目标血浆曲线下面积(AUC)（0-12小时）。通过摄入酸性饮料可乐来研究低胃pH值对改善索拉非尼暴露的影响。
结果：包括17名没有标准治疗方案的晚期恶性肿瘤患者。每周一次，将高剂量索拉非尼的暴露量增加到125-150毫克/升/小时的目标AUC（0-12小时），实现两倍高的Cmax与标准连续给药相比。在三名患者中观察到剂量限制性毒性：3级十二指肠穿孔（2800毫克索拉非尼）、5级多器官衰竭（2800毫克索拉非尼）和5级胆道穿孔（3600毫克索拉非尼）。
使用固定起始剂量索拉非尼的第1周观察到的和目标AUC(0-12小时)之间的平均差异为45%(SD±56%)，而第3周则为2%(SD±32%)，原因是药物监测（P=0.06）。将索拉非尼溶解在可乐而不是水中，并没有改善索拉非尼的暴露。在两名患者中观察到以疾病稳定为最佳反应的临床获益。
结论：用高剂量每周一次的索拉非尼sorafenib治疗导致剂量限制性毒性，阻止剂量增加超过125-150mg/L/h的暴露队列。药物监测是追求目标暴露的成功策略。详情请扫码咨询：
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