我们证明多激酶RET抑制剂卡博替尼在晚期RET重排肺癌患者中具有活性。在晚期BRAFV600E突变肺癌患者中，卡博替尼28%的总体反应率与单药BRAF酪氨酸激酶抑制剂治疗的活性相当（达拉非尼的反应率为33%）并超过单药治疗ERBB2(HER2)酪氨酸激酶抑制剂治疗ERBB2外显子20突变肺癌（达克替尼的反应率为12%）。此外，它超过了单药免疫检查点抑制的活性（nivolumab的反应率为20%）在未经选择的晚期非小细胞肺癌患者接受初始铂类双药治疗进展后，单药化疗（培美曲塞的反应率为9%，多西他赛的反应率为8%）。对该试验的反应迅速且持久，其中两名患者在过去两年半的时间里仍在接受治疗。
虽然使用cabozantinib观察到了具有临床意义的益处，但其活性低于在ALK和ROS1重排肺癌患者中观察到的ALK和ROS1导向酪氨酸激酶抑制剂治疗（反应率分别为57%和72%）,它也低于EGFR酪氨酸激酶抑制剂治疗初治EGFR突变肺癌患者的缓解率。卡博替尼在RET重排肺癌中的中位PFS和中位OS同样低于在EGFR突变体中观察到的单药酪氨酸激酶抑制剂治疗，并且ALK和ROS1重排肺癌。许多因素可能会导致这些差异。
首先，正如在其他实体瘤中的卡博替尼研究中观察到的那样，由于药物相关毒性，大多数患者需要减少剂量。Cabozantinib是一种多激酶抑制剂，在抑制VEGFR2(IC500·04nM)方面比RET(IC505·20nM)及其其他靶点包括ROS1和MET更有效。剂量限制性掌跖感觉异常、胃肠道毒性和其他事件可能由VEGFR2和其他激酶的抑制介导。而在降低的剂量为40mg和20mg卡博替的平均峰浓度超过每日所需的蜂窝IC50抑制RET，然而，这增加了在可递送剂量下降低对RET的靶向抑制的可能性。展望未来，探索替代给药方案并非不合理，这些方案既可以最大限度地减少药物相关毒性，又可以最大限度地提高卡博替尼和其他具有RET活性的多激酶抑制剂的靶标抑制。
其次，多激酶抑制可能不是抑制RET融合的最有效策略。目前正在临床开发RET重排肺癌的RET抑制剂，包括凡德他尼、乐伐替尼、舒尼替尼和波纳替尼，是多激酶抑制剂，与卡博替尼相似，相对于其他激酶靶点，它们抑制RET的能力可能有限。艾乐替尼，一种具有抗RET活性的多激酶抑制剂，与其他RET抑制剂相比，由于其良好的安全性，可能代表一种可以更有效地靶向RET的药物，然而，高度RET特异性酪氨酸激酶抑制剂已经处于临床前开发阶段。与目前可用的RET导向疗法相比，这些RET特异性抑制剂可能对RET激酶实现更有效的抑制。此外，这些较新的药物可能对患者有更宽的治疗窗口，因此可能更耐受，更适合全剂量长期给药。另一方面，不能完全排除多激酶RET抑制剂同时抑制血管生成的可能性，部分原因是这些药物的活性。
第三，RET重排肺癌的生物学可能决定了联合治疗的必要性。如前所述，与卡博替尼类似，在BRAFV600E突变肺癌中使用单药BRAF抑制（dabrafenib）可实现33%的总体反应率。在可比患者中联合使用BRAF和MEK抑制剂（达拉非尼和曲美替尼）时，这种反应率几乎翻了一番，达到63%。同样，RET重排的肺癌可能依赖于目前可用的各种RET抑制剂无法解决的旁路途径。与RET相关的肺癌融合也可能包含额外的基因组改变，减弱对靶向治疗的反应。虽然目前至少有一项试验正在探索对RET重排肺癌患者的组合疗法，但必须牢记双重酪氨酸激酶抑制剂疗法可能增加毒性。在这方面，与酪氨酸激酶抑制剂疗法相比，具有潜在更有利毒性特征的RET特异性酪氨酸激酶抑制剂或单克隆抗体疗法可能最终成为联合治疗的更好候选者。
该试验有局限性。由于组织限制，并非所有肿瘤都在本研究中进行了广泛的基于杂交捕获的下一代测序。鉴于上游基因伙伴可能影响对RET抑制反应的假设，未来的试验将受益于全面的分子分析，阐明上游基因伙伴并识别可能影响反应的并发基因组改变。此外，这项单中心研究可能无法代表RET重排肺癌患者的范围。幸运的是，有别于其他系列早期数据已经证实，多激酶抑制剂RET患者是活动的RET-重排肺癌。最后，考虑到本系列中实现的反应率，可能需要在更大的患者组中确认我们的2期试验结果，以便获得监管部门的批准。
总之，这项2期试验达到了主要终点。RET抑制剂卡博替尼可以在RET重排的肺癌患者中产生快速而持久的反应。由于伴随的VEGFR2抑制，可能与“脱靶”毒性有关，经常需要减少剂量。我们期待其他多激酶RET抑制剂正在进行的试验的最终结果。此外，我们预计不久将在临床上过渡到RET特异性酪氨酸激酶抑制剂。详情请扫码咨询：
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