利福平对劳拉替尼Lorlatinib药代动力学和安全性的影响

　　简介：劳拉替尼（Lorlatinib）是第三代酪氨酸激酶抑制剂，获批用于治疗间变性淋巴瘤激酶（ALK）阳性的转移性非小细胞肺癌；细胞色素P450(CYP)3A在劳拉替尼（Lorlatinib）的代谢中起重要作用。

　　方法：这项第一阶段、开放标签、两期、交叉研究评估了口服利福平（一种强CYP3A诱导剂）对口服劳拉替尼（Lorlatinib）的药代动力学和安全性的影响。健康参与者在第1阶段接受单剂量劳拉替尼（Lorlatinib）100毫克，然后是利福平600毫克/天（第1-12天）和单剂量劳拉替尼（Lorlatinib）100毫克（第8天）在第2阶段。每次给药后采集血样120小时劳拉替尼（Lorlatinib）。　　

　　结果：当在每日服用利福平（第2期）期间给予单剂劳拉替尼（Lorlatinib）时，血浆浓度-时间曲线下的面积外推至无穷大(AUCinf)和最大血浆浓度(Cmax)的14.74%[90%置信区间(CI)12.78%,17.01%]和23.88%(90%CI21.58%,26.43%)分别为第1期（单独使用劳拉替尼（Lorlatinib））的患者。单剂量劳拉替尼（Lorlatinib）在第1阶段耐受性良好，但在第2阶段单剂量劳拉替尼（Lorlatinib）与持续利福平给药后1-3天内，所有参与者（11名参与者的2-4级）均观察到转氨酶值升高.利福平给药因此停止。转氨酶水平随后恢复正常（中位恢复时间：15天）。未观察到胆红素升高。　　

　　结论：相对于单剂量劳拉替尼（Lorlatinib）单独给药，在每日服用利福平的基础上加入单剂量劳拉替尼（Lorlatinib）可显着降低劳拉替尼（Lorlatinib）的血浆暴露量，并且与所有健康参与者的严重但自限性转氨酶升高相关。这些观察结果支持产品标签中禁止同时使用劳拉替尼（Lorlatinib）与所有强效CYP3A诱导剂。详情请扫码咨询：