恩杂鲁胺Enzalutamide显著降低了capivasertib的血浆浓度

　　临床验证的生物标志物尚未在mCRPC中引入，尽管一些候选药物似乎准备改变这一范式，早期研究表明AR-V7与AR靶向治疗和DNA损伤反应(DDR)基因和错配修复(MMR)的不良结果相关分别预测对PARP抑制剂14和免疫疗法的反应的缺陷。通过PTEN丢失激活PI3K/AKT/mTOR通路是CRPC中最常见的分子事件之一，并已被提出作为对AR靶向治疗产生抗性的机制,临床前研究显示协同抗肿瘤活性与联合AR和PI3K/AKT/mTOR通路抑制。　

　　在这里，我们证明了在mCRPC患者中使用enzalutamide和capivasertib共同靶向AR和AKT信号的安全性和耐受性。虽然恩杂鲁胺显着降低了capivasertib的血浆浓度，但在恩杂鲁胺存在和不存在的情况下，这似乎不会损害PD效应，尽管对GSK3β和PRAS40磷酸化有类似的可变调节。此外，capivasertib的典型AE，如斑丘疹、高血糖和腹泻经常发生，本研究中发现的RP2D400毫克，每天4/7次，实际上低于两个单独的单药I期研究中发现的化合物虽然与与紫杉醇组合时相同。　　

　　我们在这个经过大量预处理的人群中发现了抗肿瘤活性。所有符合反应标准的患者在PI3K/AKT/mTOR通路中都有致病事件。AdnaTest和IHC的基线AR-V7表达似乎可以预测对这种组合的耐药性，类似于单独使用AR靶向治疗所证明的。AKT抑制的另一种推定预测性生物标志物可能是细胞外信号调节激酶(ERK)。AKT通过Raf的N末端抑制位点的磷酸化负调节ERK活化。因此，AKT的抑制会释放Raf的交叉抑制并增加ERK的磷酸化。我们发现，在治疗前和治疗后活检可评估的患者中，应答者的IHCpERK评分显着增加。　

　　有趣的是，最近一项阿比特龙随机II期试验有或没有AKT抑制剂ipatasertib为共同靶向AR和AKT提供了额外的支持。尽管亚组分析表明PTEN缺失患者相对于PTEN正常患者有显着益处，但该研究表明总体人群的rPFS有所改善。值得注意的是，ipatasertib是连续给药的，而在当前的研究中，capivasertib是以4/7的间歇给药方案给药的，这是基于单药I期研究表明与其他给药方案相比具有良好的耐受性、PK特征和目标参与9并得到了支持临床前PK-PD疗效数学建模。这是否会导致抗肿瘤活性的临床相关差异尚不清楚。尽管需要进一步验证，但AR和AKT的共同靶向可能是PTEN丢失mCRPC的可行策略。　　

　　总之，AR和AKT与enzalutamide和capivasertib的共同靶向是安全的，初步证据表明抗肿瘤活性支持该试验正在进行的II期部分。本研究中的所有响应患者都在PI3K/AKT/mTOR通路中出现异常，并且在基线时AR-V7表达不存在或较低，三名响应者中有两人在治疗后显示pERK表达增加。然而，由于样本量小，需要进一步研究以确定这些作为这种组合的预测生物标志物的潜在价值。详情请扫码咨询：