背景:大约50%的转移性去势抵抗性前列腺癌(mCRPC)患者通过磷酸酶和张力蛋白同源物(PTEN)的缺失激活PI3K/AKT/mTOR通路。最近的证据表明,雄激素受体(AR)和AKT的联合抑制可能有益于具有PTEN缺失的mCRPC。
患者和方法:先前阿比特龙和/或恩杂鲁胺Enzalutamide治疗失败的mCRPC患者接受递增剂量的AZD5363(capivasertib),起始剂量为320mg,每天两次(bid),服用4天和停药3天,与每天160mg的恩杂鲁胺Enzalutamide联合。共同主要终点是安全性/耐受性和确定最大耐受剂量和推荐的II期剂量;还评估了药代动力学、抗肿瘤活性和探索性生物标志物分析。
结果:招募了16名患者,15名接受了研究治疗,13名可评估剂量限制性毒性(DLT)。患者接受了320、400和480mg两次剂量水平的capivasertib治疗。为capivasertib确定的推荐II期剂量为400mg每天两次,其中1/6患者在此水平出现DLT(斑丘疹)。最常见的≥3级不良事件是高血糖(26.7%)和皮疹(20%)。恩杂鲁胺Enzalutamide的伴随给药显着降低了capivasertib的血浆暴露量,尽管这似乎不会影响药效学。三名患者符合反应标准(定义为前列腺特异性抗原下降≥50%、循环肿瘤细胞转化和/或放射学反应)。在PTEN缺失或AKT激活突变的患者中观察到反应,
结论:capivasertib和enzalutamide恩杂鲁胺的组合是可耐受的并具有抗肿瘤活性,所有有反应的患者都存在PI3K/AKT/mTOR通路的异常。详情请扫码咨询:
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