ROS1融合阳性肺癌对克唑替尼和劳拉替尼Lorlatinib耐药机制谱

　　目的：目前针对晚期、ROS原癌基因1、受体酪氨酸激酶融合(ROS1)阳性(ROS1+)非小细胞肺癌(NSCLC)的标准初始治疗是克唑替尼或恩曲替尼。劳拉替尼（Lorlatinib）是下一代间变性淋巴瘤激酶/ROS1抑制剂，最近在ROS1+NSCLC中证明了疗效，包括在克唑替尼预处理的患者中。然而，对劳拉替尼（Lorlatinib）在ROS1+疾病中耐药的机制仍然知之甚少。在这里，我们评估了对克唑替尼和劳拉替尼（Lorlatinib）的耐药机制。　　

　　实验设计：通过基因测序分析来自接受克唑替尼或劳拉替尼（Lorlatinib）治疗进展的ROS1+NSCLC患者的活检。　　

　　结果：从55名患者中，评估了47名克唑替尼后和32名劳拉替尼（Lorlatinib）后活检。在不同时间点分析的42份克唑替尼后和28份劳拉替尼（Lorlatinib）后活检中，分别在38%和46%中发现了ROS1突变。在大约三分之一的病例中，ROS1G2032R是最常见的突变。其他ROS1突变包括克唑替尼后的D2033N(2.4%)和S1986F(2.4%)和L2086F(3.6%)、G2032R/L2086F(3.6%)、G2032R/S1986F/L2086F(3.1960F(3.13206F)和S.1986F(3.6%))劳拉替尼（Lorlatinib）后。　　

　　结构建模预测ROS1L2086F对劳拉替尼（Lorlatinib）、克唑替尼和恩曲替尼造成空间干扰，而它可能容纳卡博替尼。在Ba/F3模型中，ROS1L2086F、ROS1G2032R/L2086F和ROS1S1986F/G2032R/L2086F对劳拉替尼（Lorlatinib）难治，但对卡博替尼敏感。一名在克唑替尼和劳拉替尼（Lorlatinib）和ROS1L2086F上出现疾病进展的患者接受了近11个月的卡博替尼治疗，疾病得到控制。在耐劳拉替尼（Lorlatinib）的活检中，我们还发现了MET扩增(4%)、KRASG12C(4%)、KRAS扩增(4%)、NRAS突变(4%)和MAP2K1突变(4%)。　　

　　结论：在超过三分之一的病例中，ROS1突变介导了对克唑替尼和劳拉替尼（Lorlatinib）的耐药性，强调了开发具有抗这些突变效力的下一代ROS1抑制剂（包括G2032R和L2086F）的重要性。需要继续努力阐明ROS1独立的耐药机制。详情请扫码咨询：