索拉非尼sorafenib暴露量的增加与疗效的提高有关

　　索拉非尼是一种口服多激酶抑制剂，最初是作为RAF激酶抑制剂开发的。除了对C-RAF、B-RAF和突变型B-RAF的活性外，它还抑制血管内皮生长因子受体1、2和3、血小板衍生生长因子受体β、FMS样酪氨酸激酶3、c-Kit蛋白和低浓度的RET受体酪氨酸激酶。在高细胞内浓度下，索拉非尼对多种其他激酶具有亲和力。索拉非尼是目前在连续时间表[每日两次批准用于在400毫克标准的固定剂量治疗肾细胞癌，肝细胞癌和碘耐火甲状腺癌的。然而，在这个标准的固定剂量下，单剂量和多剂量后药物暴露的患者间差异很大。　　

　　索拉非尼暴露量的增加与疗效的提高有关。在进行性肾细胞癌患者的标准给药失败后，索拉非尼的剂量增加至600mg每天两次，导致42%的患者肿瘤缩小。此外，在没有实质性毒性的患者中增加患者剂量表明，索拉非尼的浓度-时间曲线下面积较大（AUCmax>100mg/L/h）与较长的无进展生存期(PFS)相关。不幸的是，毒性限制了连续给药方案的进一步剂量递增。　　

　　另一种实现高暴露且毒性较小的替代方法可能是高剂量、脉冲式给药蛋白激酶抑制剂。最近，我们展示了舒尼替尼的替代高剂量治疗方案的临床前和临床益处。此外，还报告了高剂量索拉非尼的有希望的临床前结果。在携带789-O肾细胞癌异种移植物的小鼠中，与连续常规给药相比，这种方案表现出肿瘤灌注和微血管密度的降低增加以及肿瘤生长减慢。　　

　　优化高剂量索拉非尼给药的一个重要挑战是胃肠道中的药物吸收量。索拉非尼的吸收在每日连续计划中可饱和>800mg/天。然而，中等脂肪餐（与脂肪含量≥50%的高脂肪餐相比）和每天多次分次服用已被证明可分别将索拉非尼的吸收提高30%和50%。胃pH值对索拉非尼吸收的影响不太清楚，尽管索拉非尼的溶解度随着pH值的降低而增加，范围从pH1.0时的0.034mg/100mL到pH4.5时的0.013mg/100mL。因此，服用酸性饮料（例如pH值为2.5的经典可乐）可能会改善索拉非尼的吸收和生物利用度。　　

　　基于这些考虑，我们启动了一项高剂量脉冲索拉非尼的临床I期研究。在12小时窗口[AUC(0–12h)]内每周进行高索拉非尼暴露，以试图提高临床疗效。为了克服吸收饱和，我们采用了剂量分级（每2小时服用200-400毫克的部分）、标准化的中等脂肪饮食，并研究了可乐对索拉非尼生物利用度的影响。在摄入最后一个剂量部分后的12小时内确定索拉非尼的暴露量。最后，预计相同剂量的给药会导致每位患者的索拉非尼血浆AUC（0-12小时）变化很大。因此，在第1-3周期间进行药物监测，以根据暴露递增队列根据索拉非尼sorafenib血浆AUC（0-12小时）滴定患者的个体剂量。详情请扫码咨询：