达拉非尼(dabrafenib)的临床药理学

　　达拉非尼（dabrafenib）是一种有效的 RAF 蛋白 BRAF 和 CRAF 抑制剂，通过与 BRAF 激酶活性构象的 ATP 竞争性结合。这导致 MEK 和 ERK 磷酸化降低，细胞周期停滞在 G1 和 caspase-3/7 的激活导致细胞凋亡。另一种 BRAF 抑制剂威罗菲尼也通过与突变 BRAF 的 ATP 结合位点结合而发挥作用。研究表明，dabrafenib 是一种更具选择性的 BRAF 抑制剂，对 CRAF 的效力低于威罗菲尼。异种移植小鼠模型的临床前数据证实达拉非尼（dabrafenib）抑制BRAFV600突变黑色素瘤细胞系中的 MAPK 通路，导致增殖和退化减少。

　　根据细胞环境，ATP 竞争性激酶抑制剂可以作为信号通路的抑制剂或激活剂具有相反的功能。通过与之前使用威罗菲尼显示的机制类似的机制，达拉非尼已被证明会导致BRAF野生型细胞中MAPK 通路的 RAS 依赖性反常激活。已经证明了不同的矛盾激活机制，但是当暴露于 BRAF 抑制剂时，这会导致细胞存活和生长增加。临床上，这与接受 BRAF 抑制剂治疗的患者的角化过度、角化棘皮瘤和鳞状皮肤癌有关。将达拉非尼（dabrafenib）与 MEK 抑制剂结合使用可防止增加 MAPK 信号并减少这些副作用。

　　药代动力学

　　在细胞增殖试验中，达拉非尼（dabrafenib）已显示可抑制BRAFV600E突变细胞系，抑制 50% BRAF 激酶活性 (IC50) 所需的药物浓度为 200 nM。它还能够抑制具有BRAFV600K、BRAFV600D和BRAFV600R突变的细胞系。

　　体内实验表明BRAFV600E(Colo 205) 异种移植小鼠模型中的肿瘤生长受到抑制。达拉非尼（dabrafenib）最终剂量后 6 小时肿瘤标志物的免疫组织化学分析表明，ERK 磷酸化和 Ki67 分别下调 89% 和 28%，以及生长抑制标志物 p27 上调 54% 。

　　药效学和药物相互作用

　　异种移植模型 (Colo 205) 的体内实验证明了 ERK 的快速（2 小时内）抑制。此外，当达拉非尼（dabrafenib）的循环浓度低于体外研究中抑制所需的浓度时，ERK 的抑制持续长达 18 小时后给药。这被认为是由于活跃的循环代谢物而不是药物在肿瘤内的积累。

　　在采用 3+3 设计的 I 期试验中，未达到最大耐受剂量，可耐受高达 300 mg 每天两次的剂量。选择每天两次 150 毫克的剂量作为对氟脱氧葡萄糖的最大反应进行 II 期研究 - PET 研究和肿瘤标志物在该剂量下可见，进一步增加导致毒性。

　　在 150 mg 每日两次剂量下，给药后 2 小时记录到最大血浆浓度，平均终末半衰期为 5.2 小时。在 8 名接受 70-200 毫克达拉非尼治疗的患者的配对肿瘤活检中，与基线相比，磷酸化 ERK 的中位抑制率为 83.9%。

　　肝代谢和胆汁分泌是达拉非尼及其代谢物消除的主要途径。尽管在中度至重度肝功能损害患者中应谨慎使用，但与威罗菲尼相比，达拉非尼与肝炎无关。达拉非尼通过 CYP2C8 和 CYP3A4 代谢为羟基-达拉非尼，因此应避免使用这些酶的强抑制剂或诱导剂。

　　达拉非尼可诱导 CYP3A4，并可诱导其他酶，如 CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 和 CYP2C19，因此应加强对华法林和地高辛等药物的监测。在 3% 的受试者中，达拉非尼（dabrafenib）与 QTc 间期的最大增加大于 60 ms 的基线 ECG 相关。应避免同时使用具有延长 QTc 风险的药物。

　　轻度肾功能不全似乎不影响达拉非尼的清除率，但尚未在更严重受损患者中研究该药物；因此应谨慎使用。

　　群体药效学分析并未证明年龄对达拉非尼（dabrafenib）代谢有显着影响。然而，与年龄小于 75 岁的受试者相比，年龄大于 75 岁可预测羧基和去甲基达拉非尼血浆浓度高 40%。

　　在 I 期研究中，20% 的患者出现发热，并且与第 1 天的剂量成正比，但在重复给药后较少。发热背后的机制尚不清楚，然而，人们认为可能是由于羟基-达拉非尼的存在。达拉非尼（dabrafenib）的一种代谢物。在 I/II 期研究中，循环中的羟基达拉非尼有增加发热的趋势。尽管确切的机制尚不清楚，但有人提出它可能是免疫介导的，并且可能与细胞因子的释放有关。此外，有人提出曲美替尼（一种 MEK 抑制剂）会影响达拉非尼驱动的发热，因为在接受这些药物联合治疗的患者中发热明显更常见。微信扫描下方二维码了解更多：