胃肠道间质瘤（GISTs）是消化道最常见的间叶性肿瘤。在晚期和转移性环境中，伊马替尼是一线治疗。伊马替尼已被批准用于GIST，标准剂量为每天400毫克。由于其口服给药途径，不同的吸收会导致全身暴露的变化。由于胃部手术或使用酸减少剂引起的胃pH值变化可能会影响某些口服药物的吸收。然而，胃pH值的变化预计不会影响伊马替尼的吸收，因为伊马替尼在1.0-6.8的pH值范围内迅速溶解。
出乎意料的是，此前曾报道18名接受大胃切除术的GIST患者伊马替尼暴露量减少。与未进行胃手术的患者相比，伊马替尼谷浓度（C谷）显着降低（C谷942±330μgl–1与1.393±659μgl–1）。因此，大胃切除术患者的伊马替尼谷浓度低于1100μgl–1。这很重要，因为低于1100μgl–1的谷浓度与不利的治疗反应相关。它强调了对这组患者6先前大胃切除术的潜在临床相关后果。
大胃切除术后伊马替尼谷浓度降低的确切机制尚不清楚。尤等人。表明伊马替尼吸收减少是由胃pH值升高引起的，这降低了伊马替尼的溶解度。正如其他TKI所见，当伴随使用酸性饮料（例如可乐）7人为降低胃pH值时，暴露量会增加。
为了调查这一概念证明是否也适用于伊马替尼，进行了一项小型研究，以探讨伊马替尼与可口可乐同时摄入对GIST大胃切除术患者伊马替尼暴露量的影响。所有患者在进入研究前均知情同意。
在这项对7名先前接受过胃切除术的患者进行的交叉研究中，患者每天服用400毫克伊马替尼，并与一杯水一起服用。在达到稳态药代动力学后（第7天），在伊马替尼摄入后的以下时间点t=0、1、2、3、4、5、6、8和10小时评估伊马替尼的药代动力学曲线。随后，将400毫克伊马替尼与150毫升经典可口可乐（pH2.4）同时服用。同样，在达到稳态药代动力学后（第14天），重复进行药代动力学评估。患者接受两种治疗的顺序是随机分配的。使用经过验证的液相色谱串联质谱法测量伊马替尼血浆浓度8.使用WinNonlin/Phoenixv6.3(PharsightCorporation)中的非房室分析计算浓度-时间曲线下面积(AUC)、最大观察到的血浆浓度(Cmax)和t=24小时时的血浆浓度(C谷)。
当伊马替尼与可口可乐一起摄入时，包括95%置信区间(CI)在内的24小时AUC的几何平均值(GM)为25769μgl–1*h(CI19553–33960)；与用水摄入伊马替尼时的24881μgl–1*h(CI18318–33795)相比。与可口可乐一起摄入的C谷和Cmax的GM为789μgl–1(CI594–1049)和2224μgl–1(CI1854–2670)，而662μgl–1(CI487–901)和2010μgl–1(CI1662–2431)当与水一起摄入时。包括90%CI的GM比对于24小时的AUC为1.04(CI0.94–1.14)，对于Cmax为1.10(CI1.0–0.22)，对于C波谷9为1.19(CI1.0–1.42)。正如GM比率所证明的那样，由于摄入可口可乐而导致伊马替尼暴露量的小幅增加似乎与临床无关。更重要的是，可口可乐干预并未将谷浓度升高至超过1100μgl–1的定义阈值。因此，预计在大胃切除术患者中同时服用伊马替尼和可口可乐不会改善治疗结果。
根据之前的研究，在我们的研究中观察到的平均谷浓度(662±227μgl–1)低于未进行胃切除术的患者的谷浓度(1393±659μgl–1)。这证实了早期的观察结果，即接受大胃切除术的患者伊马替尼暴露量显着减少。此外，我们表明，当暴露于更酸性的环境时，伊马替尼的暴露量不会增加到正常水平。因此，胃切除术后胃肠道pH值的升高不能用伊马替尼暴露量的大幅减少来解释。在我们的研究中，我们使用了150毫升的可口可乐，这比之前在未进行胃切除术的患者中使用的量要少。由于我们的患者没有胃容量或胃容量显着减少，因此减少的可口可乐用量应该足以诱导适当的pH值降低。
伊马替尼吸收减少的原因可能是缺乏主要存在于胃中的主动转运蛋白。在Furmanski等人的一项小鼠研究中。当患者接受大胃切除术时，这些转运蛋白被切除。假设伊马替尼和达沙替尼一样，这些转运蛋白也会促进吸收。然而，这个假设需要更彻底地研究。
总之，我们证实胃切除术后患者对伊马替尼的暴露显着减少，这可能转化为更差的临床结果。我们无法证明重新引入酸性环境会导致伊马替尼暴露量增加。因此，我们建议大胃切除术后伊马替尼Imatinib的显着低暴露可能是由于去除了胃转运蛋白。最后，我们建议测量所有大胃切除患者的伊马替尼谷浓度，并相应地个性化伊马替尼剂量以防止无效治疗。详情请扫码咨询：
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