帕博西尼palbociclib用于一线化疗失败后转移性尿路上皮癌患者的试验

　　背景：大多数尿路上皮癌(UC)的视网膜母细胞瘤(Rb)通路基因发生改变，可导致Rb肿瘤抑制功能的丧失。帕博西尼Palbociclib是一种口服选择性CDK4/6抑制剂，可恢复Rb功能并促进细胞周期停滞。　　

　　方法：在这项II期试验中，通过肿瘤免疫组织化学对p16缺失和完整Rb进行分子筛选的转移性铂类难治性UC患者每天接受palbociclib125mgpo，为期21天，为期28天。主要终点是使用Simon两阶段设计的4个月无进展生存期(PFS4)。进行了包括Rb通路改变的下一代测序。　　

　　结果：十二例患者，2例（17％）达到PFS4与活动不足以提前阶段2.无应答观察。中位PFS为1.9个月（95%CI1.8-3.7个月），中位总生存期为6.3个月（95%CI2.2-12.6个月）。58%的患者有≥3级血液学毒性。没有发现CDKN2A改变，并且Rb通路改变与临床结果没有相关性。　　

　　结论：Palbociclib在选定的铂类难治性转移性UC患者中没有表现出有意义的活性。palbociclib的进一步开发应仅通过改进整体生物标志物选择或与其他疗法的合理组合来考虑。　　

　　Palbociclib是一种口服的高选择性CDK4和6抑制剂。CDK4和CDK6的抑制作用可恢复Rb的肿瘤抑制作用并促进细胞周期停滞。完整的Rb对癌症治疗中CDK4/6抑制的机制至关重要，CDKN2A缺失与完整的Rb从机制上预测对CDK4/6抑制剂的敏感性。膀胱癌细胞系的临床前数据显示RB1的失活赋予耐药性，而CDKN2A的失活赋予对palbociclib的敏感性。　　

　　最近，FDA批准了几种CDK4/6抑制剂与激素疗法联合用于转移性激素受体阳性乳腺癌，在使用这些药物的患者中观察到PFS显着延长。UC之前的研究发现ER阳性和管腔乳腺癌与UC管腔亚型之间存在惊人的相似性，包括发现雌激素受体信号传导和管腔乳腺癌特异性基因特征和通路的富集。鉴于基因表达的这些相似性，以及UC的整体分子格局和临床前数据，CDK4/6抑制是转移性UC的一种有前途的治疗策略。　　

　　我们假设palbociclib将在标准一线化疗后进展的具有Rb通路改变的UC患者中表现出临床活性。因此，我们在分子筛选的铂类难治性UC患者中进行了这项帕博西尼palbociclib的II期试验。详情请扫码咨询：