布吉他滨(Brigatinib)的作用机制和临床活动

　　尽管在 ALK 阳性人群中新的靶向治疗取得了进展，但大多数患者在前 2 年内在 ALK 抑制剂治疗下进展；大脑是最常复发的部位。在约 30% 的患者中，ALK 突变是已知的主要耐药机制。传统上，第二代 ALK 抑制剂一直是克唑替尼耐药人群的标准治疗；然而，每种 ALK 抑制剂对 ALK 突变的敏感性不同，这使得耐药人群的最佳治疗策略变得复杂。布吉他滨（Brigatinib) 是一种新型的高选择性、强效的 ALK 和 ROS1 抑制剂，具有高度的选择性。在体外，与克唑替尼相比，布加替尼不仅抑制 ALK 的效力高出 12 倍，而且还抑制IGF-1R、FLT3和EGFR突变体，对EGFRT790M 耐药突变具有一定的活性。在异种移植模型中，布吉他滨（Brigatinib) 克服了对 ALK 抑制剂的耐药性，包括对第一代和第二代抑制剂耐药的ALKG1202R 突变。布加替尼对克唑替尼耐药的ALK的疗效- 阳性患者已在两项早期研究中得到证实，这导致其在这种情况下获得批准，目前正在研究它作为一线疗法与克唑替尼相比对未使用酪氨酸激酶抑制剂的患者。Brigatinib 不仅表现出有希望的全身活性，而且在克唑替尼耐药人群的客观缓解率和无进展生存率方面也显着改善了颅内结果，最佳疗效为 180 mg（在 90 mg 运行后）在 7 天）和良好的耐受性。这些数据证实布加替尼是克唑替尼失败后的一种极好的治疗策略，特别是在中枢神经系统受累的情况下。

　　布吉他滨（Brigatinib) 是一种 2,4-二芳基氨基嘧啶，一种新型的高选择性和有效的 ALK (IC50, 14 nmol/L) 和 ROS1 (IC50, 18 nmol/L) 抑制剂)，与一组超过 250 种激酶相比具有高度的选择性。在体外，brigatinib抑制ALK具有12倍相比克里唑替尼更高的效力，而它抑制FLT3和IGF-1R与11倍低于效力ALK（IC50，148-158纳摩尔/ L）和FLT3和EGFR分别具有 15 倍至 35 倍低效力的突变体 (IC50, 211–489 nmol/L)，对EGFRT790M 耐药突变 (IC50, 489 nmol/L)。在动物模型中，brigatinib 已证明克服了对 ALK 抑制剂的耐药机制，包括对第一代和第二代耐药的ALKG1202R 突变。在结构上，布吉他滨（Brigatinib) 具有包含氧化膦的独特特征，这是一种新颖且鲜为人知的氢键受体，赋予其高选择性效力和有利的药代动力学和药效学特征。

　　临床活动

　　布吉他滨（Brigatinib) 首先在一项单臂、开放标签、1/2 期试验中进行评估，该试验旨在确定推荐的 II 期剂量、表征安全性并进行疗效的初步评估。美国和西班牙共纳入了 137 名晚期肿瘤患者，包括 79 名 TKI 初治和克唑替尼耐药的ALK阳性 NSCLC 患者。

　　在初始剂量递增部分，评估了每日口服布加替尼 30 至 300 毫克的剂量。两名患者有剂量限制性毒性，一名 3 级 ALT 升高（240 毫克）和另一名 4 级呼吸困难（300 毫克），推荐的 II 期剂量确定为每天 180 毫克。在 II 期扩展部分，在 90 毫克的 7 天磨合后，评估了三种每日口服剂量，90、180 和 180 毫克。包括五组患者——ALK 抑制剂初治 NSCLC（队列 1）、克唑替尼耐药的ALK阳性 NSCLC（队列 2）、EGFRT790M 阳性 NSCLC 对一种既往 EGFR TKI 耐药（队列 3）、其他非 NSCLC 肿瘤布加替尼靶点（队列 4）和克唑替尼初治或克唑替尼耐药ALK 的分子改变-阳性 NSCLC，具有活动性、可测量的 CNS 受累（队列 5）。II 期主要终点是通过实体瘤 v1.1 中的反应评估标准评估 ORR。

　　在 79 名ALK阳性 (58%) 晚期 NSCLC 患者中进行了疗效分析，其中 78 名是可评估的。克唑替尼耐药患者的 ORR 为 62% (44/51)，克唑替尼初治患者的 ORR 为 100% (8/8)。队列 1 中的所有 4 名患者都有反应，该组的 ORR 为 100% (95% CI 40-100)，队列 2 中的 ORR 为 31/42 (74% [95% CI 58-86])，无 (0 /1) 在队列 3、队列 4 中的 3/18（17% [95% CI 4-41]）和队列 5 中的 5/6（83% [95% CI 36-100]）显示响应。

　　51 名克唑替尼耐药患者的中位缓解持续时间为 11.2 个月（95% CI 7.6-29.7），而在未接受克唑替尼治疗的患者中未达到（NR）（95% CI 5.6 至 NR）。中位 PFS（II 期次要结局）在未使用克唑替尼的队列中为 NR（95% CI 7·4 个月至 NR），在克唑替尼耐药队列中为 14.5 个月（95% CI 9.2 至 NR）和 1.8 个月（95% CI 1.7–3.7) 在 brigatinib 靶向改变队列中；只有一名EGFRT790M 阳性患者在 7.4 个月时发生了事件（进展）。

　　第二项在克唑替尼耐药、ALK阳性 NSCLC 患者中评估布加替尼的研究是 ALTA 试验，这是一项评估疗效和安全性的随机、多中心、II 期试验。对最初在初始 1/2 期试验的 II 期部分进行评估的两种布吉他滨（Brigatinib) 方案进行了评估。患者随机 (1:1) 接受口服布加替尼 90 毫克每天一次（A 组）或 180 毫克每天一次口服 90 毫克（B 组），并根据脑转移和既往反应进行分层克唑替尼。主要终点是研究者评估确认的 ORR。总共招募了 222 名患者（A 组：n=112，109 人接受治疗；B 组：n=110，110 人接受治疗），其中 154 人（69%）有基线脑转移。中位随访 8 个月后报告的结果显示出令人印象深刻的结果，A 组和B，而 A 组和 B 组的中位 PFS 分别为 9.2 个月（95% CI 7.4-15.6）和 12.9 个月（95% CI 11.1 至 NR），

　　基于这两项早期研究的结果，2017 年 4 月 28 日，美国食品药品监督管理局加速批准布加替尼用于治疗转移性克唑替尼耐药、ALK阳性 NSCLC 患者。ALTA 试验的更新在 2017 年国际肺癌研究协会世界肺癌大会上公布，支持这些结果，尤其是每日 180 毫克的剂量。A 组和 B 组的中位随访时间分别为 16.8 和 18.6 个月，研究者评估的 ORR 为 46%（A 组）和 55%（B 组），中位反应持续时间为 12 和 13.8 个月，分别。A 组中位 PFS 为 9.2 个月，B 组中为 15.6 个月。 A 组中位总生存期 (OS) 为 NR，B 组中为 27.6 个月。

　　总之，布吉他滨（Brigatinib) 在克唑替尼耐药、ALK阳性患者中的疗效已在两项早期研究中得到证实，导致其在这种情况下获得批准，目前正在研究与克唑替尼相比，在 TKI 初治患者中作为一线治疗以确定该人群中 ALK 抑制剂的最佳序列。微信扫描下方二维码了解更多：