他达拉非(Tadalafil)减轻多柔比星诱发的心肌病

　　多柔比星（DOX）是最有效的抗癌药物之一。然而，其心脏毒性仍然是严重限制其治疗用途的临床问题。我们设计这项研究是为了调查他达拉非（Tadalafil）是否可以防止 DOX 诱导的心脏毒性。我们还试图描述他达拉非诱导的心脏保护作用的细胞和分子机制。将雄性 CF-1 远交小鼠随机分为三组（n= 15–24/组）接受盐水（0.2 ml ip）、DOX（15 mg/kg，通过单次腹腔注射给药）或他达拉非（每天口服 4 mg/kg，连续 9 天）加 DOX。随后通过经胸超声心动图和 Millar 电导导管评估左心室功能。DOX 会损害心脏收缩功能，与他达拉非联合治疗可显着改善心脏收缩功能。他达拉非减弱了心肌中 DOX 诱导的细胞凋亡和促存活蛋白（包括 Bcl-2 和 GATA-4）的消耗。他达拉非可能通过上调线粒体超氧化物歧化酶 (MnSOD) 来减弱心脏氧化应激并增强抗氧化能力。此外，他达拉非治疗组表现出增加的心脏 cGMP 水平和蛋白激酶 G (PKG) 活性。他达拉非不干扰 DOX 在体外杀死人骨肉瘤细胞的功效或其在肿瘤异种移植模型中的体内抗肿瘤作用。我们得出结论，他达拉非通过涉及上调 cGMP、PKG 活性和 MnSOD 水平的机制改善了 DOX 诱导的心肌病中的左心室功能并阻止了心肌细胞凋亡，而不会干扰 DOX 的化疗益处。

　　我们和其他人已经证明，包括西地那非、伐地那非和他达拉非在内的 PDE-5 抑制剂可在各种动物的心脏中诱导抗缺血作用。在本研究中，我们首次表明长效 PDE-5 抑制剂他达拉非可防止小鼠 DOX 诱导的心脏毒性。他达拉非激活线粒体抗氧化和抗细胞凋亡机制，有助于改善 LV 功能而不干扰 DOX 的抗癌功效。这些结果在概念上支持我们之前关于 DOX 诱导的心肌病慢性模型中西地那非诱导的心脏保护作用的报告。此外，考虑到这种药物的特异性，这些研究表明 PDE-5 是减轻 DOX 心脏毒性的分子靶点。因此，我们建议 PDE-5 抑制剂类可以代表一种有吸引力的新型治疗方法，用于管理患者中 DOX 诱导的心脏毒性的临床问题。

　　在本研究中，我们在了解 DOX 引起的 LV 功能障碍的保护机制方面取得了一些重大进展。首先，我们已经证明他达拉非通过上调 MnSOD（一种关键的线粒体抗氧化酶）来降低心肌氧化应激。其次，我们证明了 cGMP/PKG 信号通路在 DOX 诱导的心肌病的情况下参与了他达拉非诱导的心脏保护作用。第三，他达拉非治疗阻止了 DOX 诱导的转录因子 GATA-4 下调。最后，我们提供了 DOX 抗癌功效的体外和体内证据，与他达拉非共同治疗保持不变。

　　我们使用了他达拉非（Tadalafil）的口服给药方案（4 毫克/千克，持续 9 天），导致血浆浓度为 534 ± 89 纳克/毫升，这与服用临床相关剂量的他达拉非（20 毫克）的人类受试者中报告的水平相似每天服用 1 周）。由单剂量 DOX (15 mg/kg ip) 诱导的心脏毒性小鼠模型也已被其他研究人员使用。我们观察到 DOX 给药后严重的 LV 收缩和舒张功能障碍，他达拉非可显着改善这种情况。在全身水平上，DOX 给药导致小鼠 HW/TL 和存活率降低。他达拉非可以部分减弱 DOX 的这些不利影响。

　　更重要的是，我们的结果表明，他达拉非（Tadalafil）治疗抑制了 DOX 诱导的脂质过氧化增加，脂质过氧化是氧化应激的标志物。活性氧 (ROS) 的产生增加以及随后的脂质过氧化被认为是 DOX 诱导的心肌病的主要致病因素。包括 Cu/ZnSOD 和 MnSOD 在内的抗氧化酶在 ROS 的解毒中起关键作用。他达拉非不影响细胞质 Cu/ZnSOD 的调节，但 MnSOD 显着增加。这些数据意味着线粒体消除 ROS（由于 MnSOD 增加）有助于他达拉非在 DOX 毒性期间的心脏保护作用。先前的研究还表明，MnSOD 过表达可以对 DOX 诱导的损伤和缺血-再灌注损伤发挥心脏保护作用。PDE-5 抑制剂的抗氧化特性，特别是在体内，尚未得到很好的研究和理解。费尔南德斯等人报道，西地那非 (<50 μM) 的生理浓度降低了线粒体呼吸谷氨酸盐/苹果酸盐所产生的H2O2。此外，表明西地那非减少了由次黄嘌呤/黄嘌呤氧化酶系统产生的超氧自由基，而不影响线粒体生物能学或 Ca2+诱导的线粒体通透性转变。最近，在创伤性脊髓损伤的大鼠模型中，Serarslan 等人。(2009) 证明他达拉非通过增加一氧化氮的组织/血清水平和 SOD 的血清活性来减少脊髓损伤。

　　总之，我们的研究提供了有关他达拉非（Tadalafil）在减轻 DOX 诱导的心脏功能障碍方面的功效的有价值的新信息。他达拉非通过上调 cGMP、PKG 活性和 MnSOD 水平激活线粒体抗氧化和抗细胞凋亡机制，而不会干扰 DOX 的化疗益处。因此，如果患者的进一步临床研究得到证实，他达拉非的预防性治疗可能会成为一种有前途的治疗干预措施。微信扫描下方二维码了解更多：