我们探讨了帕唑帕尼和异环磷酰胺联合用药的安全性和耐受性，及其对异环磷酰胺输注计划的可能依赖性。结果证明帕唑帕尼与BIV给药的异环磷酰胺联合使用是不能耐受的。相比之下，如果异环磷酰胺连续给药超过3天，帕唑帕尼的剂量水平可能会超过注册的单药剂量每天800毫克。纳入了高于注册单药剂量的剂量，因为在之前的一项研究中，异环磷酰胺和舒尼替尼之间的药物相互作用导致舒尼替尼暴露量减少。这一观察结果在当前研究中得到证实，显示了帕唑帕尼和异环磷酰胺之间的PK相互作用。
我们的研究清楚地强调，组合中一种药物的给药方案会对组合的耐受性产生重大影响。可以解释两种异环磷酰胺给药方案之间观察到的耐受性差异的原因之一可能是依赖于给药方案的药物相互作用。此前，帕唑帕尼已证明与常规化疗有PK相互作用，导致更多地暴露于紫杉醇或紫杉醇和卡铂的组合。相比之下，帕唑帕尼与全剂量吉西他滨联合使用高达800毫克帕唑帕尼是可行的，并且没有发现PK相互作用。目前，广泛的PK分析未显示帕唑帕尼对异环磷酰胺或其代谢物的血清水平有影响。
相比之下，同时输注异环磷酰胺明显降低了帕唑帕尼的暴露量。异环磷酰胺对帕唑帕尼水平的这种影响在异环磷酰胺输注结束时产生了相似的帕唑帕尼浓度，无论帕唑帕尼的给药剂量如何。一个潜在的潜在机制可能是异环磷酰胺对CYP3A的诱导作用（Boddy等，1995），其中帕唑帕尼除了是弱抑制剂外，还是底物。如果异环磷酰胺诱导CYP3A确实是帕唑帕尼暴露量减少的原因，这可能意味着在帕唑帕尼治疗期间应避免使用其他能够诱导CYP3A的药物，但这值得进一步探索。
然而，这种PK相互作用并不能解释CIV和BIV时间表之间在耐受性方面的显着差异。在一项针对软组织肉瘤患者的研究中，对异环磷酰胺的BIV和CIV给药进行了比较，证明CIV的毒性稍低，因为毒性导致治疗中断率较低，并且3-4级呼吸困难和感染的发生率较低。然而，与BIV异环磷酰胺相比，CIV引起的3-4级贫血和2-3级恶心的发生率更高。与BIV（48％13出来的27名患者）相比，CIV时间表（88％23出来26例）在本研究中观察到3-4级中性白细胞减少症的较高发生率与对比度的研究通过Lorigan等人，其中发现CIV和BIV治疗患者的3-4级中性粒细胞减少症发生率相当（62.7%对60.0%）。这强烈表明帕唑帕尼对中性粒细胞减少症发生的增强作用取决于所选择的输注时间表。与连续输注相比，快速输注期间异环磷酰胺的自动诱导高52%，因此产生更高浓度的异环磷酰胺。因此，与连续输注相比，我们试验中异环磷酰胺的AUC0-72在推注期间确实更高（3149 μg*hml-l对2234 μg*hml-l，分别）。
三种已知反映VEGFR-TKIs生物效应的细胞因子显示，在暴露于帕唑帕尼后，PlGF、VEGF-A和sVEGFR水平发生变化，与VEGFR2活性抑制一致。异环磷酰胺不会消除这些帕唑帕尼诱导的生物效应，因此异环磷酰胺不会阻碍帕唑帕尼发挥生物效应，尽管它会降低帕唑帕尼水平的影响。
该研究表明，安全剂量的上限是至少每天1000毫克帕唑帕尼和CIV异环磷酰胺9gm-2。与单药帕唑帕尼剂量探索研究一样，耐受剂量高于目前批准的剂量，这是根据PK参数和生物活性分析选择的。基于以下事实，即在异环磷酰胺期间使用1000mg和48小时后每天800mg的患者中帕唑帕尼的暴露量相当并且药效学参数表明，与1000mg帕唑帕尼相比，使用800mg帕唑帕尼的短期较低水平对帕唑帕尼诱导的生物学效应没有任何影响，这与帕唑帕尼单药治疗的I期试验结果一致，我们建议将800mg帕唑帕尼和CIV异环磷酰胺9gm-2作为进一步研究的剂量。
重要的是，这是我研究应用3+3+3设计的第一阶段。这种针对组合I期试验的预先计划设计旨在消除错误地停止剂量递增的可能性，这是基于开发一种药物的DLT的高先验机会。在CIV组中，在1000毫克帕唑帕尼剂量水平的前六名患者中有两名经历了DLT。根据传统的3+3设计，这会被解释为毒性超过MTD。然而，在这个剂量水平的其他9名患者中没有遇到DLT。这强烈强调了这种3+3+3方法在确定药物组合耐受性方面的临床适用性。
总之，这项研究清楚地表明帕唑帕尼和异环磷酰胺的耐受性取决于输注计划。对观察到的差异的明显解释并不容易获得。此外，异环磷酰胺似乎降低了帕唑帕尼的水平，但尽管帕唑帕尼的水平较低，它仍然发挥着生物活性。此外，本研究强调了3+3+3设计对于在I期研究中探索药物组合的重要性，因为其中一种药物已知会引起高毒性。最后，根据我们的数据，推荐帕唑帕尼与CIV异环磷酰胺9gm-2联合使用的剂量为800mg，而与大剂量异环磷酰胺联合使用是不可行的。目前正在设计对帕唑帕尼Pazopanib和异环磷酰胺组合的进一步研究。详情请扫码咨询：
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