JAK 1 和 JAK2 抑制剂鲁索替尼（Ruxolitinib）已批准用于骨髓纤维化的适应症，一种BCR-ABL1- 与进行性骨髓纤维化和生存期缩短相关的阴性骨髓增生性肿瘤。在 III 期临床研究中，无论突变状态如何，ruxolitinib 都能快速持久地改善骨髓纤维化相关的脾肿大和症状，并且与安慰剂或最佳可用疗法相比具有生存优势。由于剂量依赖性血细胞减少症，血细胞计数监测和剂量滴定对于优化治疗很重要。特定的预防措施适用于治疗患有严重感染或有严重感染风险的患者。停用鲁索替尼通常会在 1 周内导致症状恢复。Ruxolitinib 还被批准用于治疗对羟基脲反应不足或不耐受的真性红细胞增多症患者。
健康志愿者口服单剂量鲁索替尼吸收迅速，达到最大血清浓度的时间≤2 小时。Ruxolitinib 在 5 至 200 mg 的剂量范围内表现出与剂量成比例的暴露。口服鲁索替尼（25 毫克片剂）的生物利用度不受伴随食物摄入量的显着影响；然而，当药物与高脂肪、高热量膳食一起服用时，鲁索替尼的吸收较慢。总体而言，数据表明鲁索替尼可以在有或没有食物的情况下服用。
鲁索替尼（Ruxolitinib）在剂量高达 100 mg 时具有约 3 小时的短终末半衰期，表明鲁索替尼每日两次 (bid) 给药优于每日一次给药。在健康志愿者的多次给药研究中，第 2 天达到稳态浓度，药物蓄积可忽略不计。在稳态时，对于每 12 小时 15 和 25 毫克的剂量，口服鲁索替尼的清除率约为 20 升/小时，分布容积分别为 77 和 80 升。
对参与鲁索替尼（Ruxolitinib） II 和 III 期试验的 414 名 MF 患者进行的群体药代动力学分析确定性别是口服清除率的唯一协变量，男性和女性患者的估计值分别为 22.1 和 17.7 l/h，39 % 个体差异。体重是中央隔室分布容积的唯一协变量。然而，进一步的分析表明，性别和体重对 ruxolitinib 药代动力学没有临床显着影响，应促使剂量调整。
鲁索替尼（Ruxolitinib）由 CYP3A4 代谢，并在较小程度上由 CYP2C9 代谢。氟康唑是 CYP3A4 和 CYP2C9 的抑制剂，预计会使鲁索替尼的血浆暴露量增加 100-300%。同时服用强效 CYP3A4 抑制剂（酮康唑）导致鲁索替尼血浆暴露量增加 91%。因此，如美国处方信息，对于正在服用鲁索替尼与强效 CYP3A4 抑制剂或氟康唑≤200 mg 的患者，建议将起始剂量和维持剂量减少 50%，对于每天一次使用 5 mg 稳定剂量的患者，同时使用强效抑制剂应避免使用 CYP3A4 抑制剂或氟康唑。如果与鲁索替尼同时使用，氟康唑的剂量不应超过每天 200 毫克。
在健康志愿者的多次给药研究中，鲁索替尼表现出对细胞因子诱导的 pSTAT3 的离体抑制，半数抑制浓度 (IC50) 为 225 nM。此外，鲁索替尼（Ruxolitinib）在 25 mg 两次的剂量下导致绝对网织红细胞和中性粒细胞计数略有减少。
与健康志愿者 (n = 8) 相比，轻度、中度和重度肝受损患者 (n = 24) 的鲁索替尼暴露量分别增加了 87%、28% 和 65%；没有观察到鲁索替尼的暴露与肝损伤程度之间存在相关性。在有 (n = 32) 或没有 (n = 8) 肾功能损害的志愿者中进行的鲁索替尼研究中，未发现肾功能损害对鲁索替尼药代动力学的影响；然而，由于活性代谢物的血清浓度增加，药理活性随着肾功能损害的严重程度增加而增加。
由于缺乏相关的临床研究，鲁索替尼（Ruxolitinib）对孕妇和哺乳期母亲的影响目前尚不清楚。动物研究表明，ruxolitinib 没有致畸作用，但在高浓度下可能会降低胎儿体重。此外，鲁索替尼（Ruxolitinib）和其代谢物已被证明可在哺乳大鼠的乳汁中排泄。微信扫描下方二维码了解更多：
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