普纳替尼Ponatinib还可广泛用于耐药CML患者

　　本研究中描述的发现证实并扩展了O'Hare等人先前报告的工作。在携带天然和突变BCR-ABL的敏感CML细胞系和BaF3细胞中。然而，我们的工作是第一个研究三种不同TKI对一组伊马替尼耐药细胞系的影响的工作。我们的结果表明，无论对伊马替尼的耐药模式如何，ponatinib在体外对所有CML细胞系均有效。　

　　有趣的是，在我们手中，携带G250E突变的细胞似乎对ponatinib的影响不如携带T315I突变的细胞敏感。事实上，普纳替尼对BCR-ABL和CRKL的去磷酸化在携带G250E突变的BaF3中效果较差。这与最近的文献数据一致，该数据显示BaF3细胞增殖测定的IC50值与ponatinib的CRKL去磷酸化之间存在解偶联。因此，本研究的一个有趣观察是BCR-ABL和CRKL磷酸化之间的部分断开。　　

　　CRKL是BCR-ABL的直接底物，因此寻求CRKL磷酸化的状态是BCR-ABL之一的反映。尽管ponatinib对BCR-ABL的去磷酸化在10-30nM时几乎完成，但只有更高浓度的ponatinib(100nM)能够有效地对CRKL去磷酸化。这些结果与OHare等人的结果非常一致。　　

　　BCR-ABL和CRKL磷酸化部分断开的一种可能解释是，在伊马替尼耐药细胞中，其他激酶包括ERK1/2、Fyn和/或Lyn的重新激活]有助于独立于BCR-ABL调节CRKL磷酸化。由于抑制SRC激酶需要更高浓度的普纳替尼，这将很好地解释伊马替尼耐药细胞对普纳替尼的敏感性较低。根据这一假设，我们之前曾报道过，K562细胞中的伊马替尼耐药需要Lyn/ERK1/2轴。　　

　　因此，人们很容易推测Lyn/ERK1/2模块可以独立于BCR-ABL调节CRKL磷酸化。观察到Lyn已显示在中性粒细胞中募集CRKL，这一假设得到了加强。　　

　　总之，我们在这里首次表明，在不同的伊马替尼耐药CML细胞系中，ponatinib可以高效诱导细胞死亡。对难治性CML和其他血液系统恶性肿瘤患者口服ponatinib的II期临床试验评估正在进行中。我们的结果表明，除了T315I患者外，普纳替尼Ponatinib还可广泛用于耐药CML患者，无论对一线ITK的耐药模式如何。详情请扫码咨询：