米托坦/密妥坦在人原发性肾上腺皮质癌培养中的功效-康安途海外医疗

　　肾上腺皮质癌 (ACC) 患者通常无法接受米托坦（密妥坦）治疗并出现严重毒性，这标志着预测参数与治疗结果的相关性。确定米托坦在原代 ACC 培养物中的作用，并将敏感性与患者和肿瘤特征相关联。

密妥坦

　　方法

　　在 32 个原代 ACC 培养物中，确定了米托坦对细胞生长和皮质醇产生的影响。使用逆转录聚合酶链反应和免疫组织化学评估 RRM1、SOAT1 和 CYP2W1 的表达。

　　结果

　　在 50 μM 米托坦中，原代 ACC 培养物中细胞数量抑制的中位数百分比为 57%。7 名患者被归类为无应答者，14 名患者为部分应答者，11 名患者为应答者。米托坦抑制应答者细胞数量的平均有效浓度 (EC50) 值为 14.2 μM (95% CI, 11.3–17.9)，部分应答者为 41.6 μM (95% CI, 33.5–51.8)，不能以无反应者计算。无反应者、部分反应者和反应者产生皮质醇的 ACC 百分比分别为 14%、43% 和 73% (P= 0.068)。米托坦抑制皮质醇的产生，平均 EC50为 1.4 μM（95% CI，0.9–2.1），远低于 EC50关于细胞生长。RRM1、SOAT1 和 CYP2W1 表达水平不能预测体外米托坦敏感性。

　　结论：

　　米托坦（密妥坦）对人类原代 ACC 培养物的直接抗肿瘤作用在患者之间差异很大，反映了患者的异质反应。与其对细胞数量的影响相比，皮质醇在较低浓度下受到抑制。由于米托坦的直接抗肿瘤作用增加，ACC 分泌的皮质醇可能与米托坦敏感性增强有关。

　　在这项研究中，我们首次证明了米托坦药理学浓度对大量原代人类 ACC 培养物的直接影响，包括与临床和肿瘤特征的相关性。总体目标是进一步探索米托坦反应的潜在预测因素。

　　ACC 对体外米托坦的反应者分类基于米托坦浓度对应于治疗循环血浆浓度（14 mg/L，50 μM）时对细胞数量的影响。结果，34% 的患者被归类为反应者，这与临床数据一致，表明米托坦对 25-35% 的晚期 ACC 患者有效。我们还表明，治疗浓度的米托坦对 ACC 细胞生长的直接抗肿瘤作用在 ACC 患者之间存在很大差异。米托坦降低所有产生皮质醇的 ACC 中皮质醇的产生，并且通常浓度远低于抑制细胞生长所需的浓度。这种差异表明，测量到的对患者皮质醇的抑制作用不一定与米托坦的抗肿瘤作用相似。

　　在 19% 的病例中，体内和体外皮质醇分泌不一致。考虑到只有一小部分肿瘤用于获得原代培养物，差异可能是由肿瘤异质性来解释的。因此，在 ACC 的一个子集中，肿瘤细胞可能会在体内最低限度地分泌皮质醇，但不足以通过临床测试进行诊断。体外和体内产生皮质醇的ACC比例在反应组中最高，从部分反应组到无反应组的百分比逐渐降低。皮质醇的产生先前已被确定为 ACCs 的负面预后因素，这在我们的研究中得到证实。总生存期下降的解释可能是存在与库欣综合征相关的合并症和/或皮质醇有利于肿瘤进展的免疫抑制作用。关于由ACC的米托坦的功效和皮质醇的产生之间的关系，数据是不一致的。最近的两项研究报告称，手术后使用米托坦治疗只会增加分泌皮质醇的肿瘤患者的无病生存期，而这在整个患者组中并未观察到。产生皮质醇的 ACC 患者对米托坦有更好反应的可能解释之一可能是皮质醇分泌减少，同时库欣综合征合并症有所改善。然而，我们的体外发现，即应答组中产生更多皮质醇的 ACC 的趋势表明米托坦对分泌皮质醇的 ACC 细胞具有更强的直接抗肿瘤作用。然而，必须承认的是，小组规模很小。尽管已知线粒体介导的细胞内应激诱导在其作用基础中起关键作用，但米托坦的确切作用机制尚未得到令人信服的确立。肾上腺特异性被认为是由于米托坦转化为肾上腺线粒体中的活性代谢物所致。一个合理的假设是，考虑到类固醇合成所需的至少三种线粒体细胞色素 P450（CYP11A1、CYP11B1 和 CYP11B2）的存在，产生皮质醇的 ACC 具有增加的线粒体功能。这可能会导致产生皮质醇的 ACC 对米托坦的敏感性增加。除了毒性外，米托坦对类固醇生成的抑制作用还来自抑制皮质醇和醛固酮生物合成所必需的几种酶，例如 STAR、CYP11A 和 CYP11B 酶。也有人提出 CYP11B1 催化米托坦的初始羟基化步骤。但是没有得到 Germano 等人最近的一份报告的支持。在米托坦作用期间使用 CYP11B1 沉默。

　　总之，米托坦（密妥坦）对原代 ACC 培养物的直接抗肿瘤作用在患者之间差异很大，并且对皮质醇产生的抑制作用似乎发生在比对细胞数量的影响低得多的浓度下。由于米托坦直接抗肿瘤作用增加，ACC 分泌皮质醇可能与米托坦敏感性增强有关，但需要进一步研究证实。考虑到单克隆 SOAT1 抗体的潜在优势，应进一步研究以阐明 RRM1、SOAT1 和 CYP2W1 表达与米托坦敏感性之间的关系。微信扫描下方二维码了解更多：

米托坦