糖尿病和高血压在索拉非尼(Sorafenib)治疗中的预后作用

　　糖尿病（DM）和高血压（HTN）是否影响索拉非尼（Sorafenib）治疗的晚期肝细胞癌（HCC）的预后仍然有限。我们的研究试图阐明 DM/HTN 的作用以及糖尿病药物在接受索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者中的作用。

　　方法

　　2012 年 8 月至 2018 年 2 月，733 名接受索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者入组台湾台中中国医科大学。根据有无DM或HTN分为四组：对照[DM(-)/HTN(-)，n=353]，仅DM[DM(+)/HTN(-)，n = 91]，仅 HTN [DM(-)/HTN(+)，n = 184] 和 DM+HTN 组 [DM(+)/HTN(+)，n = 105]。根据糖尿病药物类型，DM患者分为三组（单纯DM组和DM+HTN组的联合队列），包括二甲双胍（n=63）、非二甲双胍口服降糖药（OHA）（n= 104) 和常规胰岛素 (RI)/中性鱼精蛋白 (NPH) 组 (n = 29)。然后我们评估了这些组之间的生存差异。

　　结果

　　仅 DM 和 DM+HTN 组的总生存期 (OS) 显着长于对照组（对照组与仅 DM，7.70 与 11.83 个月，p = 0.003；对照组与 DM+HTN，7.70 与 11.43 个月， p = 0.008）。然而，对照组和仅 HTN 组之间没有显着的 OS 差异（7.70 个月与 8.80 个月，p = 0.111）。此外，所有 DM 患者组的 OS 均显着长于对照组（对照组 vs. 二甲双胍，7.70 vs. 12.60 个月，p = 0.011；对照组 vs. 非二甲双胍 OHA，7.70 vs. 10.80 个月，p = 0.016；对照组 vs. . RI/NPH，7.70 与 15.20 个月，p = 0.026）。

　　结论

　　与 HTN 相比，DM 预测索拉非尼（Sorafenib）治疗的晚期 HCC 的预后更好。此外，二甲双胍、非二甲双胍 OHA 和 RI/NPH 与接受索拉非尼的 DM 相关晚期 HCC 患者的更长生存期相关。

　　由于 DM 在分子和流行病学水平与 HCC 发展密切相关]，我们之前推测 DM 可能导致接受索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者预后较差。然而，我们的研究发现 DM 可预测索拉非尼治疗的晚期 HCC 患者的 OS 和 PFS 更好。为了解释出乎意料的结果，我们推断特定机制可能导致用索拉非尼（Sorafenib）治疗的 DM 相关晚期 HCC 有更好的预后。此外，具有抗肿瘤作用的糖尿病药物可能有助于 DM 在索拉非尼治疗的晚期 HCC 中的积极预后作用。

　　虽然胰岛素抵抗相关的高胰岛素血症和 DM 相关的慢性炎症促进 HCC 的发展，但特定的 DM 相关机制，包括肝糖酵解的减少和胰岛素分泌过多的损害，可能在索拉非尼治疗的 HCC 中发挥抗肿瘤作用。王等人。通过白介素 (IL)-6-Stat3 介导的 microRNA-23a 激活抑制葡萄糖 6-磷酸酶和转录因子 PGC-1a，从而通过维持高水平的 HCC 来帮助 HCC 生长和增殖。癌细胞所需的糖酵解。此外，Tesori等人.据报道，HCC 细胞的基因表达转向糖酵解，降低了索拉非尼的细胞毒性，这可以通过抑制糖酵解来加强。此外，由于胰岛素抵抗，在 DM 状态下肝糖酵解减少。这些发现共同表明肝细胞糖酵解的减少抑制了 HCC 肿瘤的发生和对索拉非尼的耐药性，解释了 DM 在本研究中的积极预后作用。在另一方面，在型亲肿瘤的高胰岛素血症2 DM之后是低胰岛素血症，由于由氧化应激导致β细胞功能障碍，这减少了 DM 在 HCC 预后中与高胰岛素血症相关的负面影响。因此，对于 DM 相关的 HCC，从索拉非尼中获益的患者可能是那些肝糖酵解表达较少或胰岛素过度分泌减少的患者。

　　在本研究中，处方 OHA 包括二甲双胍、瑞格列奈、阿卡波糖、格列美脲、格列吡嗪、格列本脲（格列本脲）、格列齐特、利格列汀、西格列汀、维格列汀、沙格列汀和吡格列酮。发现二甲双胍是 2 型 DM 的一线 OHA，通过激活腺苷 5'-单磷酸激活蛋白激酶 (AMPK) 直接影响肿瘤，导致哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 信号通路的抑制，从而抑制肿瘤生长、存活和增殖。此外，二甲双胍通过降低血清胰岛素水平、抑制胰岛素和胰岛素样生长因子1（I/IGF-1）/磷酸肌醇3-激酶（PI3K）/Akt/mTOR的信号通路间接发挥抗肿瘤作用。或 I/IGF-1/Ras/Raf/MEK/ERK。几个流行病学和临床研究已经报道发展HCC的风险较低或更好的预后HCC与二甲双胍使用。相反，一些研究提出二甲双胍会使索拉非尼治疗的 HCC 患者的生存率恶化，因为二甲双胍与索拉非尼具有重叠的抗肿瘤机制。使对二甲双胍的耐药性导致对索拉非尼的反应较差。然而，在本研究中，与对照组（无 DM 和 HTN 的患者）相比，索拉非尼/二甲双胍治疗的患者具有更好的生存率（OS：12.60 与 7.70 个月，p = 0.011；PFS：8.17 与 3.70 个月） , p = 0.009) 。此外，索拉非尼治疗的持续时间被认为是治疗反应的指标，因为只有 mRECIST 评定为 CR、PR 或 SD 的患者才能在本研究中继续索拉非尼治疗。结果显示，与对照组相比，索拉非尼/二甲双胍治疗的患者接受了更长的索拉非尼治疗中位持续时间（即对索拉非尼的反应更好）（5.00 个月 vs. 2.67 个月，p = 0.003），表明二甲双胍诱导的索拉非尼耐药性不存在于我们的研究。

　　总之，对于索拉非尼（Sorafenib）治疗的晚期 HCC，DM 与更好的预后相关，这可能是由于特定机制和糖尿病药物，包括二甲双胍、非二甲双胍 OHA 和 RI/NPH。此外，索拉非尼（Sorafenib）的预后疗效与晚期 HCC 的基线 HTN 无关。微信扫描下方二维码了解更多：