依鲁替尼(Ibrutinib)可以逆转CLL中T细胞的功能障碍

　　抗 CD19 嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞疗法很有前景，但需要强大的 T 细胞扩增和移植。由于疾病或治疗导致的慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 中的 T 细胞缺陷会损害体外扩增和对 CAR T 细胞的反应。为了评估依鲁替尼（Ibrutinib）治疗对 CLL 中 T 细胞区室的影响，因为它与 CAR T 细胞生成有关，我们检查了一组 CLL 患者在依鲁替尼治疗过程中 T 细胞的表型和功能。我们发现，≥5 个周期的依鲁替尼治疗改善了 CD19 导向的 CAR T 细胞（CTL019）的扩增，这与 T 细胞上免疫抑制分子程序性细胞死亡 1 和 B-CLL 细胞上 CD200 的表达降低有关。为支持这些发现，我们观察到 3 名在 T 细胞收集时接受依鲁替尼治疗≥1 年的 CLL 患者的体外和体内 CTL019 扩增得到改善，这与临床反应呈正相关。最后，我们表明，当同时给药时，依鲁替尼暴露不会损害体外 CAR T 细胞功能，但确实可以改善 CAR T 细胞植入、肿瘤清除和耐药性急性淋巴细胞白血病和 CLL 人类异种移植模型的存活率。

　　我们的集体研究结果表明，依鲁替尼（Ibrutinib）可增强 CAR T 细胞功能，并表明需要进行联合治疗的临床试验。我们的研究表明，改善 T 细胞功能也可能有助于提高依鲁替尼治疗 CLL 的疗效。这些试验注册于我们表明，伊布替尼暴露在体外不会损害 CAR T 细胞功能，但在同时给药时确实会改善 CAR T 细胞植入、肿瘤清除和在耐药性急性淋巴细胞白血病和 CLL 的人类异种移植模型中的存活率。

　　修复 T 细胞缺陷的策略可能会增强对 CLL 患者群体进行潜在治愈性 CAR T 细胞疗法的可行性和有效性，这些缺陷在这里表现为体外和体内扩增不良。在此，我们提供的证据表明，尽管依鲁替尼短期治疗不会增强 CLL 患者或体外的 T 细胞功能，但至少 5 个月的长期依鲁替尼治疗可将 T 细胞活性恢复至与年轻健康者相当的水平供体关于 CAR-T 细胞的有效离体扩增。此外，在收集 T 细胞前几周内接受单药依鲁替尼治疗至少 1 年的 3 名 CLL 患者的小队列具有强大的 T 细胞和 CAR T 细胞增殖和体外和体内功能。其中一名患者 (UPN 18) 在 T 细胞收集前接受了单药依鲁替尼治疗 12 个月，在体外和体内 T 细胞扩增显着。注入 CTL019 细胞后，他在 6 个月内获得了非常好的部分缓解，但因 CD19 阴性浆母细胞淋巴瘤和 CD19 阴性 CLL 的小克隆证据复发。尽管进行了大量的预处理、他的强烈反应以及 CD19 阴性复发的出现，但从该个体成功收集 CTL019 细胞表明 CTL019 细胞疗法非常有效。值得注意的是，依鲁替尼治疗能够克服潜在疾病和传统 CLL 疗法的长期免疫抑制作用，否则可能会阻碍自体过继 T 细胞转移方法。尽管这些结果是有希望的，但需要对更大的患者队列进行评估，以得出关于依鲁替尼治疗增强 CAR T 细胞临床疗效的更明确结论。

　　在这项研究中，我们证明了依鲁替尼（Ibrutinib）治疗提高了从 CLL 患者产生 CAR T 细胞的可行性。确定发生这种情况的机制可以允许对相关途径进行更精确的治疗靶向，这也可能适用于其他癌症。CLL T 细胞上抑制性受体（如 PD-1、CD160 和 CD244）的表达增加可能导致 T 细胞功能受损。CD160 和 PD-1 的异常高表达特别令人感兴趣，这是基于最近关于它们各自配体（疱疹病毒进入介质和 PD-L1）在其他 B 细胞恶性肿瘤的背景下携带突变和/或基因融合的报道。我们发现，与基线和周期 1 时间点相比，5 到 11 个周期的依鲁替尼治疗导致 CLL 患者 T 细胞上的 PD-1 表达水平显着降低。有趣的是，我们注意到在基线 PD-1、CD160 或 CD244 水平升高的所有情况下，长期依鲁替尼治疗降低了相应抑制性受体的表达。这些数据表明，延长依鲁替尼治疗可能会通过共同途径改变CLL中 CD8+T 细胞的抑制表型。

　　尽管依鲁替尼（Ibrutinib）治疗可改善 CLL 的症状和生存率，但它不是治愈性疗法，需要终生持续治疗。此外，一部分具有复杂核型的患者在接受依鲁替尼治疗后发生疾病进展的风险最高，无论是 Richter 转化还是 C481S 或 PLCγ2 突变引起的复发性 CLL。鉴于 90% 或更多患有高危疾病的患者对依鲁替尼有初始反应并且通常会继续接受依鲁替尼治疗超过 1 年，这个时间窗口可能提供最佳机会收集 T 细胞并随后给予潜在治愈性 T允许停止药物治疗的基于细胞的治疗。此外，依鲁替尼对淋巴细胞趋化性的影响，临床表现为淋巴结病迅速持续减少并伴有淋巴细胞增多，可以通过直接影响 T 细胞的功能或通过促进暴露于循环中的肿瘤细胞来促进 CAR T 细胞的植入和功能。有趣的是，CTL019 似乎比淋巴结更快、更有效地清除骨髓和外周血区室，表明 CTL019 细胞的迁移特征与不存在依鲁替尼的 CLL 细胞不同。

　　总之，我们已经证明长期依鲁替尼（Ibrutinib）治疗可以逆转 CLL 中 T 细胞的功能障碍，这对依鲁替尼的作用机制和 T 细胞疗法的潜在用途都有影响。CAR 重定向淋巴细胞增强的离体增殖能力是其体内移植和介导抗肿瘤反应能力的强有力的预测指标。这种增加的治疗潜力得到了 CAR T 细胞和依鲁替尼在急性和慢性白血病耐药模型中的协同作用的进一步支持。这些数据表明，使用依鲁替尼导入然后继续治疗的临床试验可以提高过继转移的 T 细胞（包括 CAR T 细胞）的疗效和植入。微信扫描下方二维码了解更多：