大多数患者对泰瑞沙/奥希替尼的耐受性良好

　　泰瑞沙/奥希替尼是唯一获得食品和药物管理局批准的第三代表皮生长因子受体（EGFR）酪氨酸激酶抑制剂（TKI）。进行了一项荟萃分析以汇总已发表临床试验的混合结果，以评估奥希替尼的疗效和安全性。对 PubMed、Web of Science 和 Cochrane 图书馆电子数据库进行了系统搜索，以确定符合条件的文献。主要终点是总体反应率（ORR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）和不良事件（AEs）。来自 11 项研究的总共 3,086 名晚期非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者已被确定。具有 EGFR-TKI 致敏突变的初治患者的总疗效参数如下：ORR 79% (95% CI 75-84%)，DCR 97% (95% CI 95-99%)，6 个月 PFS 83%（95% CI 80-87%）和 12 个月 PFS 64%（95% CI 59-69%）。早期 EGFR-TKI 治疗后携带 T790M 突变的晚期 NSCLC 的总疗效参数如下：ORR 58% (95% CI 46-71%)，DCR 80% (95% CI 63-98%)，6-月 PFS 63%（95% CI 58-69%）和 12 个月 PFS 32%（95% CI 17-47%）。具有 EGFR 阳性突变的 EGFR-TKI 初治患者往往比 EGFR-TKI 预处理患者具有更长的中位 PFS（19.17与.10.58 个月）。最常见的 AE 是腹泻和皮疹，合并发生率分别为 44% 和 42%。一般来说，奥希替尼是既往治疗过的 T790M 突变阳性晚期 NSCLC 的有利治疗选择，也是未经治疗的 EGFR 突变阳性晚期 NSCLC 的优选治疗。此外，大多数患者对奥希替尼的耐受性良好。

　　我们的研究包括 11 项临床试验，涉及 3,086 名患者，以评估泰瑞沙/奥希替尼治疗晚期 EGFR 突变 NSCLC 的疗效和安全性。汇总结果显示，T790M 突变患者的 ORR 和 DCR 分别为 58% 和 80%，中位 PFS 为 10.58 个月，这证实了先前批准的 EGFR-TKI 治疗失败后奥希替尼的疗效。在一线奥希替尼治疗中，合并 ORR 和 DCR 分别为 79% 和 97%，合并中位 PFS 为 19.17 个月，表明泰瑞沙/奥希替尼为未经治疗的晚期 EGFR 突变 NSCLC 提供了良好的疾病控制。按剂量进行的亚组分析表明，每天一次 80 mg 的奥希替尼比其他剂量具有更高的 ORR 和 DCR（67%对49%；91%对.62%）。此外，最常报告的发生率最高的 AE 是腹泻 (44%)、皮疹 (42%) 和皮肤干燥 (29%)。

　　对于对早期 EGFR-TKI 产生耐药性的晚期 EGFR 突变 NSCLC，可用的后续治疗策略有限。化疗是这些患者的常见治疗选择。之前的一项研究报告称，这些患者仅接受化疗的 ORR 为 18%，中位 PFS 为 4.2 个月，具有较高的血液学和神经学毒性。几项 RCT 表明，EGFR-TKI 联合化疗对第一代 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的患者没有临床益处。此外，在这些患者中与其他第一代 EGFR-TKI 交替使用的效果并不令人满意。目前，奥希替尼（AZD9291）是唯一获批用于临床的第三代EGFR-TKI。与上一代 EGFR-TKI 相比，奥希替尼在体外和药代动力学研究中显示出增强的 EGFR 突变选择性。在两项已发表的 RCT 中，奥希替尼在 T790M 阳性 NSCLC 中表现出优于基于铂的化疗。一项验证性 III 期研究 (AURA3) 表明，奥希替尼在 ORR（71对31%，p< 0.001）和 PFS（10.1对4.4 个月，p< 0.001) 在一线 EGFR-TKI 治疗后携带 T790M 突变的未接受化疗的 NSCLC 中。基于上述证据，奥希替尼是早期 EGFR-TKI 治疗期间或之后携带 T790M 突变的晚期 NSCLC 的首选药物。此外，临床前数据表明，奥希替尼比吉非替尼、罗西替尼或阿法替尼具有更好的血脑屏障穿透能力。AURA3 研究中的预定义亚组分析还表明，与化疗相比，奥希替尼具有更高的 CNS 缓解率（70%与31%）和延长的 CNS PFS（11.7个月与5.6 个月）。在我们的研究中，由于数据不足，没有对 CNS 转移进行综合分析。因此，需要进行更多相关的临床试验以进行进一步分析。

　　与上一代 EGFR-TKI 相似，腹泻 (44%) 和皮疹 (42%) 是泰瑞沙/奥希替尼引起的最常报告的 AE。既往接受 EGFR-TKI 治疗的腹泻和皮疹发生率分别为 53.3% 和 66.5%。同样，严重 AE 腹泻 (1%) 和皮疹 (1%) 的发生率低于上一代 EGFR-TKI。奥希替尼减弱了 EGFR T790M 的活性，同时保留了野生型 EGFR，从而降低了与先前 EGFR-TKI 相关的上皮细胞毒性。与早期 EGFR-TKI 相比，奥希替尼在治疗 EGFR 突变的晚期 NSCLC 中显示出较低的 AE 发生率。但仍需注意奥希替尼引起的严重AE，即心电图QT间期延长和中性粒细胞减少。间质性肺病（ILD）的临床症状包括咳嗽、呼吸困难、胸痛，以及发热、乏力等全身症状。据报道，ILD 是奥希替尼的一种罕见并发症，发生在 1-3% 的患者中。此外，据报道，在用抗 PD1 抗体治疗后，奥希替尼诱导的 ILD 似乎更常见。我们研究中的总体人群在奥希替尼之前未接受过免疫治疗。因此，在我们的研究中，没有此类细节可用于对奥希替尼诱导的 ILD 的罕见 AE 进行这些分析。

　　我们的研究结果表明，大多数在早期 EGFR-TKI 治疗后携带 T790M 突变的晚期 NSCLC 患者会对泰瑞沙/奥希替尼治疗有反应或表现出疾病控制。奥希替尼在携带 EGFR-TKI 致敏突变的初治晚期 NSCLC 中具有令人印象深刻的抗肿瘤活性。此外，腹泻和皮疹等 AE 的发生率低于上一代 EGFR-TKI，并且没有突出的严重 AE。因此，奥希替尼是一种具有良好疗效和可耐受 AE 的药物。进一步的临床试验将一线泰瑞沙/奥希替尼治疗与较早一代 EGFR-TKI 和奥希替尼的序贯使用进行比较，以更新该荟萃分析并为优化奥希替尼的临床使用提供见解。微信扫描下方二维码了解更多：