乐卫玛/乐伐替尼的毒性特征和抗肿瘤活性

　　这项“3+3”I 期研究评估了乐卫玛/乐伐替尼（一种口服多激酶抑制剂）在实体瘤患者中的安全性、生物学和临床活性。

　　实验设计

　　乐伐替尼的递增剂量在 28 天周期内口服每天两次。评估所有患者的安全性和反应。在扩大的黑色素瘤队列中测试血管生成和凋亡因子作为可能的生物标志物。

　　结果

　　77 名患者在 3 个队列中接受治疗：18 名患者采用 0.1-3.2 毫克的间歇性每日两次给药（服用 7 天，停药 7 天）；33，bid 剂量为 3.2–12 mg；26 例，bid 剂量为 10 毫克（扩大的黑色素瘤队列）。最大耐受剂量确定为 10 mg po bid。突出的药物相关毒性包括高血压（43%）、疲劳（42%）、蛋白尿（39%）和恶心（25%）；剂量限制性毒性包括高血压、疲劳和蛋白尿。12 名患者 (15.6%) 达到部分缓解 (PR，n=9) 或未确认的 PR (uPR，n=3)，19 名 (24.7%) 达到稳定疾病 (SD) ≥ 23 周。总 PR/uPR/SD ≥ 23 周为 40.3% (n=31)。疾病的反应 (PR/uPR) 为：黑色素瘤，5/29 名患者（包括 1 名患有NRAS 的患者）突变）;甲状腺，3/6；胰腺，1/2；肺，1/1；肾，1/1；子宫内膜，1/4；和卵巢，1/5。AUC0-24和Cmax与剂量成比例地增加。在多变量 Cox 比例风险模型分析中，在扩大的黑色素瘤队列中，基线收缩压升高和血管生成素 1 比值降低（2 小时：基线）与更长的无进展生存期 (PFS) 相关（P= 0.041 和P= 0.03，分别）。

　　结论

　　乐卫玛/乐伐替尼的毒性特征、药代动力学和抗肿瘤活性令人鼓舞。在黑色素瘤患者中，血管生成素-1 比率的降低与更长的 PFS 相关。

　　在该 I 期剂量递增研究中，乐伐替尼的 MTD 设定为 10 毫克 po 两次。该药物耐受性良好，大多数 AE 是已知与 VEGFR 抑制相关的那些，例如高血压、疲劳和蛋白尿。这些常见于接受乐伐替尼> 10 mg 剂量水平的患者。在各种实体瘤类型的患者中观察到抗肿瘤活性，包括黑色素瘤、甲状腺髓样、非小细胞肺、子宫内膜、肾、胰腺和卵巢。甲状腺髓样癌患者对乐伐替尼的反应特别令人感兴趣，因为数种多激酶抑制剂已获得 FDA 批准用于该适应症。

　　高血压，疲劳和蛋白尿已经看到与其他VEGF抑制剂，包括贝伐单抗和西地尼布，并且是抗血管生成治疗的一个共同的副作用。本研究中高血压 AE 的发生率 (43%) 与每日一次连续给药的乐伐替尼 I 期研究 (40%) 相似，但低于 乐伐替尼 I 期研究中的bid 给药中断 2 周和 1 周（67%）探索更高剂量（高达 20 mg 每天两次）。来自人群 PK/PD 分析的结果表明，积极管理副作用，包括与 AE 指导的剂量降级相关的高血压抗高血压治疗，可能有效让 80% 的患者继续接受乐伐替尼治疗 16 周。

　　本研究中蛋白尿 (39%) 和疲劳 (42%) 的发生率与其他对实体恶性肿瘤患者服用乐伐替尼的研究基本一致。在每日一次给药研究（蛋白尿，26%；疲劳，18%）和使用更高剂量乐伐替尼（蛋白尿，63%；疲劳，70%）给药研究中观察到的差异可能是部分归因于剂量、时间表和患者群体的差异。

　　在目前的研究中，9 名患者确诊为 PR；当 uPR 患者被列为最佳反应时，该比例为 15.6% (n=12)。SD 率为 51.9%（40/77 名患者），其中 19 名（24.7%）患者的 SD 持续≥23 周。联合 PR/uPR/持久 SD 率为 40.3%（31/77 名患者）。在本研究中观察到的总体抗肿瘤活性与在乐伐替尼的其他 1 期研究中观察到的抗肿瘤活性相当。联合 PR/uPR/持久 SD 率 (40.3%) 也与其他酪氨酸激酶抑制剂在治疗晚期实体瘤中观察到的结果大致相当。对于这些代理，PR 和持续 SD 的发生率从 20% 到 50% 不等，其值因持久 SD 的定义而异。

　　乐卫玛/乐伐替尼单药治疗黑色素瘤的活性令人鼓舞。29 名黑色素瘤患者中有 3 名 (10.3%) 确诊为 PR，7 名 (24.1%) 为持久 SD。两名黑色素瘤患者有 uPR；因此，17.2% 的黑色素瘤患者的最佳反应至少有 30% 的消退。在这些反应者中，有一名患有NRAS突变的患者。BRAFWT患者中的 3 PR/uPR 和 8 SD是特别令人感兴趣的，因为目前没有针对该患者群体批准的靶向疗法。

　　黑色素瘤是一种高度血管化的肿瘤，血管生成在恶性黑色素瘤中起着至关重要的作用。Ugurel 等发现，黑色素瘤晚期患者的血清血管生成因子浓度较高，如血管生成素、碱性 FGF、VEGF 和 IL-8，并且这些促血管生成分子的血清浓度较高。与降低的 OS 和 PFS 相关。Mehnert 等人报道了相对于原发肿瘤，转移灶中 VEGFR2 的表达更高，并表明血管生成对黑色素瘤转移至关重要。乐伐替尼可能通过靶向多种信号通路，包括 VEGFR、FGFR、PDGF、RET 和 KIT，对血管生成产生更大的影响。

　　本研究中评估的药效生物标志物的效用有 2 倍：首先，证明乐伐替尼与设计的分子靶标结合；其次，试图确定可以从乐伐替尼治疗中最大受益的受试者。细胞色素 C 的预处理表达水平与最大的肿瘤缩小密切相关。细胞色素 C 诱导肿瘤细胞中的半胱天冬酶活化和细胞凋亡。在乐伐替尼治疗后，较高的血清细胞色素 C 基线水平可能使肿瘤细胞对凋亡途径敏感，从而导致更大的肿瘤缩小。相对于第 1 周期的第 1 天，在第 8 天，肿瘤缩小还与 M30 水平升高有关，M30 是一种识别 caspase 切割的细胞角蛋白 18 的抗体。细胞角蛋白是主要存在于上皮细胞中的中间丝蛋白。Cytokeratin-18 在细胞凋亡过程中被 caspase 裂解，因此，升高的 caspase-cleaved cytokeratin-18 水平（如 M30 所示）是细胞凋亡增加的量度。在本研究中，第 1 周期第 8 天（与基线相比）之间 M30 水平的增加与更大的肿瘤缩小之间的关联表明，细胞凋亡可能作为黑色素瘤患者乐伐替尼反应的指标和潜在机制。

　　在这项研究中，第 1 周期第 8 天 sTie-2 水平的降低与乐伐替尼暴露相关。此外，乐伐替尼治疗后 2 小时血清血管生成素-1 水平相对于基线的快速下降与更短的 PFS 相关。虽然乐伐替尼不直接靶向 Tie-2 受体酪氨酸激酶，但 VEGF/VEGFR 和血管生成素/Tie-2 的信号通路已被证明有助于肿瘤血管生成，血管生成素-1/Tie-2 信号网络可能与 VEGFR 信号抑制剂的抗肿瘤活性有关。当前药效分析的样本量相对较小，限制了得出任何结论的能力；需要更大的队列来进一步验证这些发现。重要的是，在多变量 Cox 比例风险模型分析中，基线 sBP 增加（P= 0.04）和 2 小时时血管生成素-1 比基线降低（P= 0.03）与更长的 PFS 相关。其他研究也表明血压与抗血管生成药物反应之间存在相关性。这一初步结果表明血压变化可以作为活动的标志，需要进行额外的调查。

　　总之，在目前对晚期实体瘤患者的研究中，乐卫玛/乐伐替尼的 MTD 为 10 mg 每天两次。乐伐替尼通常耐受性良好，大多数 AE 与 VEGFR 抑制有关。在几种肿瘤类型中观察到了抗肿瘤活性，特别是黑色素瘤和甲状腺髓样癌，增加了乐伐替尼抗肿瘤活性的证据。多种肿瘤类型抗肿瘤活性的新证据促使乐伐替尼在黑色素瘤、晚期放射性碘难治性分化型甲状腺癌、甲状腺髓样癌、肝细胞癌、子宫内膜癌、肾细胞癌和胶质母细胞瘤。生物标志物分析表明，在乐伐替尼试验中，基线水平或血管生成相关和细胞凋亡相关标志物的变化与 PFS 相关。正在进行的 II 期和 III 期试验将进一步探索这些生物标志物在乐卫玛/乐伐替尼治疗中的预后和/或预测效用。

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