乐伐替尼/仑伐替尼在多种癌症中的研究

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是通过对具有与血管生成相关的各种酪氨酸激酶抑制活性的药物进行探索性研究而确定的。1–4乐伐替尼是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，可抑制血管内皮生长因子受体 (VEGFR1-3)、成纤维细胞生长因子受体 (FGFR1-4)、血小板衍生生长因子受体α (PDGFRα)、干细胞因子受体 ( KIT)，并在转染 (RET) 期间重新排列。这些受体对肿瘤血管生成很重要，乐伐替尼通过抑制这些受体的功能来抑制肿瘤血管生成。此外，FGFR、RET、PDGFRα和KIT参与癌细胞的增殖，因此，乐伐替尼有望通过阻断涉及这些因子的信号转导通路直接抑制癌细胞增殖。

　　乐伐替尼的 I 期试验在日本、欧洲和美国同时进行，在甲状腺癌、子宫内膜癌、黑色素瘤、肾细胞癌 (RCC)、肉瘤和结肠癌中观察到肿瘤缩小效果。这些试验的最大耐受剂量为 25 毫克。乐伐替尼的主要毒性是高血压、蛋白尿和疲劳。在这些试验之后，乐伐替尼的推荐剂量确定为每天一次 24 mg。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）和甲状腺癌

　　基于乐伐替尼治疗放射性碘难治性分化型甲状腺癌（RIR-DTC）的 I 期研究结果，乐伐替尼已向 RIR-DTC 发展。乐伐替尼的两项 II 期试验在欧洲和美国进行。在一项研究中，乐伐替尼（起始剂量，每天 24 毫克）用于 58 名 RIR-DTC 患者（43 名乳头状癌，15 名滤泡癌）。作为主要终点的缓解率 (RR) 为 50%（95% 置信区间 [CI]：37%-63%），中位无进展生存期 (PFS) 为 12.6 个月。在另一项研究中，59 名晚期甲状腺髓样癌患者接受了乐伐替尼治疗（起始剂量也是每天 24 毫克）。RR 为 36%（95% CI：24%-49%），疾病控制率（DCR）为 80%，中位 PFS 为 9.0 个月。基于这些有希望的结果，进行了 (E7080) 乐伐替尼治疗分化型甲状腺癌 (SELECT) 试验的 III 期研究。在这项试验中，来自 21 个国家的 392 名 RIR-DTC 患者入选，并以 2:1 的比例随机分配到乐伐替尼组和安慰剂组。乐伐替尼组的中位 PFS（主要终点）为 18.3 个月，安慰剂组为 3.6 个月（风险比 [HR] = 0.21，P< .001）。然而，两组之间的总生存期（OS）没有显着差异。缺乏这种意义可能是由于在安慰剂组中允许在疾病进展后交叉使用乐伐替尼。乐伐替尼组的 RR 为 64.8%，安慰剂组为 1.5%。乐伐替尼组 3 级或更高级别不良事件的发生率高达 75.9%，主要是高血压和蛋白尿。为了调整交叉并估计真实的 OS 治疗效果（在没有切换的情况下会观察到的效果），在该试验的另一项分析中使用了等级保持结构失效时间 (RPSFT) 模型。RPSFT 调整后，HR 为 0.62（95% CI：0.40-1.00），表明乐伐替尼组与安慰剂交叉组相比有更长的生存期（P= .0510）。新发表的数据证实，即使在 65 岁以后的患者中，乐伐替尼与安慰剂相比也能延长 OS。

　　基于这些试验，乐伐替尼已在美国、日本和其他国家获得批准用于 RIR-DTC 并用于临床实践。然而，据报道，服用乐伐替尼的患者因瘘管形成而从涉及皮肤和大血管的肿瘤出血。在我们的机构中也观察到了同样的反应。虽然是单一机构的回顾性分析，但有报告称高血压发生频率增加，这是乐伐替尼的典型不良事件，尤其是在 75 岁或以上的老年患者中。在临床实践中，使用乐伐替尼的病例数会增加，因此应对乐伐替尼引起的这些不良事件进行监测。

　　在日本进行了一项关于乐伐替尼对间变性甲状腺癌 (ATC) 疗效的小型分析。在这项研究中，乐伐替尼用于 17 名 ATC 患者。RR 为 24%，DCR 为 94%，中位 PFS 为 7.4 个月，中位 OS 为 10.6 个月。这些结果对于 ATC 来说相对较好。部分患者实现了乐伐替尼的长期治疗效果。基于这一结果，乐伐替尼已在日本被批准用于 ATC。在我们的机构中有一些使用乐伐替尼治疗 ATC 的案例。每位患者均表现出良好的反应或疾病控制。但梅奥诊所的另一项回顾性研究观察到乐伐替尼对 ATC 的益处是短暂的，并且毒性很突出。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）和肝细胞癌

　　肝细胞癌 (HCC) 病例通常表达高水平的 VEGF。索拉非尼是一种阻断 VEGF 信号转导通路的酪氨酸激酶抑制剂，是第一种治疗转移性 HCC 的抗癌药物。先前的一项研究表明，索拉非尼治疗 HCC 可改善 OS。然而，由于其包括手足综合征在内的强毒性及其对 OS 的疗效有限（近 1 年），人们一直在寻求新药。根据 Child-Pugh A 治疗 HCC 的 I 期试验，确定了用于 HCC 的乐伐替尼的推荐剂量为 12 mg。这个剂量是甲状腺癌剂量的一半。随后一项乐伐替尼（起始剂量 12 mg/d）治疗 HCC 的 II 期试验评估了 46 名患者，发现进展的中位时间为 7.4 个月，中位 OS 为 18.7 个月，RR 为 37%，DCR 为 78%。这些结果对于转移性 HCC 是显着的。基于这一结果，进行了 III 期试验，比较了乐伐替尼和索拉非尼对全身化疗初治转移性 HCC 患者的疗效。试验结果证明乐伐替尼在 OS 方面的疗效不劣于索拉非尼（主要终点）。乐伐替尼组的无进展生存期、治疗失败时间和 RR（次要终点）更显着。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）和 RCC

　　透明细胞癌占 RCC 的 70% 至 80%，并且经常发生在 Von Hippel-Lindau (VHL) 病中。VHL 基因产物是泛素化的必需分子，是降解缺氧诱导因子 1α 所必需的。此外，VEGF是VHL蛋白的靶基因之一。VHL基因的异常表达或功能可导致VEGF的过度表达，而这种VEGF的过度表达被认为与RCC的发生发展有关。因此，在 RCC 中，针对 VEGF 通路的分子靶向药物的开发正在增加。索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和阿西替尼目前用于治疗 RCC。此外，靶向位于 VEGF 通路下游的哺乳动物雷帕霉素靶标 (mTOR) 的依维莫司和替西罗莫司也已被证明是有效的。

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种抑制 VEGFR1-3 的酪氨酸激酶抑制剂，预计也会对 RCC 产生影响。一项随机 II 期试验比较了乐伐替尼单药治疗（24 mg）、乐伐替尼（18 mg）联合依维莫司（5 mg）和依维莫司单药治疗（5 mg）对接受抗血管生成抑制剂预处理的 RCC 患者的影响。与依维莫司组（5.5 个月）相比，联合组（14.6 个月）的主要终点无进展生存期显着延长。与乐伐替尼单药治疗组相比，联合治疗组的 PFS 也得到了延长（7.4 个月）。联合组的中位 OS 为 25.5 个月，依维莫司组为 15.4 个月，乐伐替尼组为 18.4 个月，但这些结果之间没有显着差异。基于这些结果，美国食品和药物管理局 (FDA) 批准乐伐替尼和依维莫司治疗用抗血管生成抑制剂预处理的 RCC。

　　目前正在进行一项 III 期试验，以分析乐伐替尼加依维莫司治疗或乐伐替尼加派姆单抗治疗与标准舒尼替尼单药治疗在 RCC 一线治疗中的效果。微信扫描下方二维码了解更多：