维加特/尼达尼布可能是转移性TNBC的一种潜在有效策略

　　三阴性乳腺癌(TNBC)是一种预后不良的侵袭性恶性肿瘤，部分原因是目前缺乏任何被批准的分子靶向治疗。我们评估了三种不同药物的不同组合：维加特/尼达尼布，反血管增生TKI VEGF受体，紫杉醇(PTX)，或PD-L1抗体，利用原位模型初级或高级转移TNBC涉及转移性变异的人类细胞系mda - mb - 231(称为LM2-4)在SCID小鼠和两个鼠标线(EMT-6和耐药变异,EMT-6 / CDDP)在免疫活性的老鼠。这些药物的选择依据如下:PTX被批准用于TNBC;nintedanib联合多西他赛在III期临床试验中取得了成功，尽管是在非小细胞肺癌中;VEGF可作为局部免疫抑制因子;最近报道PD-L1抗体加紫杉烷治疗在TNBC中有令人鼓舞的III期试验获益。

　　方法

　　采用单因素方差分析后采用Tukey多重比较检验或Kruskal-Wallis多重比较检验后采用Dunn多重比较检验进行统计分析。生存曲线采用Log-rank (Mantel Cox)检验进行分析。当p值< 0.05时，认为差异有统计学意义。

　　结果

　　毒性分析显示，服用5天ON、2天OFF时耐受性良好;在转移性EMT6/CDDP模型中，PTX对小鼠的毒性不同，使用的细胞系不同，可能影响中位存活率;而PD-L1治疗的毒性取决于所检测的细胞系和治疗设置。在LM2-4系统中，联合维加特/尼达尼布和PTX可增强原发性和转移性治疗的整体抗肿瘤疗效。在免疫小鼠中，联合维加特/尼达尼布或PTX与PD-L1抗体可提高整体抗肿瘤疗效。采用晚期转移EMT-6/CDDP模型，三联疗法疗效最佳。

　　结论

　　这些结果表明，维加特/尼达尼布联合PTX可能有效治疗TNBC, 维加特/尼达尼布联合PTX可能改善转移性TNBC的PD-L1治疗。

　　由于绪论中所述的原因，本研究的主要目的是评估维加特/尼达尼布、紫杉醇化疗、免疫检查点疗法(如维加特/尼达尼布)的效果。a PD-L1抗体)和它们的不同组合对几种TNBC模型的疗效和毒性。也许这项研究最重要的发现是三联药物(使用尼丹尼、紫杉醇和PD-L1抗体)治疗明显转移性TNBC的潜在价值。我们的结果也突出了抗pd - l1治疗与nintedanib或紫杉醇联合治疗的潜力，以提高这些药物在TNBC的整体抗肿瘤疗效，以及利用不仅治疗原发肿瘤，而且治疗晚期转移性疾病的临床前模型的重要性。

　　评估维加特/尼达尼布联合免疫治疗的决定，部分是基于令人鼓舞的数据，表明与舒尼替尼相比，TKI不会诱导显著的骨髓抑制，也不会影响CD8+ T细胞的肿瘤浸润(我们未发表的观察。总的来说，我们的临床前结果与近期III期试验的临床数据一致，其中包括使用PD-L1疗法和Nab紫杉醇联合治疗转移性TNBC[63]，以及使用抗血管生成的三联疗法。化疗和免疫治疗(PD-L1抗体)药物，尽管用于转移性NSCLC。这表明我们的模型对维加特/尼达尼布在TNBC中的应用具有潜在的预测价值。

　　我们的研究首先评估了维加特/尼达尼布单独或联合紫杉醇的效果，使用转移变体LM2-4，来自人类TNBC细胞系MDA-MB-231。我们观察到，维加特/尼达尼布对肿瘤生长延迟的作用非常温和(图(1a)1a)，这与我们[74]和其他人[81]之前观察到的更强的抗肿瘤作用形成了对比。舒尼替(图(Fig.1b) .1b)。这种差异可能与舒尼替尼和尼替尼靶谱特异性不同有关。与维加特/尼达尼布相比，Sunitinib靶向更广泛的受体酪氨酸激酶，其抑制VEGFR-2功能的效力可能更大。

　　综上所述，本研究结果表明，基于MDA-MB-231/ LM2-4模型的结果，维加特/尼达尼布联合常规紫杉醇化疗可能是治疗原发性和晚期转移性TNBC的一种潜在有效策略。此外，维加特/尼达尼布 +紫杉醇联合治疗在早期her2阴性乳腺癌患者中也显示阳性结果，如引言中所述。此外，我们的研究结果表明，在原发性肿瘤治疗中，抗血管生成TKI，如维加特/尼达尼布或MTD化疗(使用紫杉醇)作为联合用药，都可能提高PD-L1抗体的抗肿瘤疗效(和/或反之)，然而，有趣的是，在治疗晚期转移性TNBC时，三联疗法似乎比标准MTD紫杉醇治疗更有效。最后，总体结果也再次强调了分析不同治疗方案的临床前治疗效果的重要性。不仅常规治疗原发肿瘤，而且也治疗转移性肿瘤，此外还使用研究中的癌症类型的多种模型/细胞系。微信扫描下方二维码了解更多：