英立达阿昔替尼治疗晚期神经内分泌肿瘤

　　神经内分泌肿瘤 (NET) 是过度表达血管内皮生长因子 (VEGF) 和 VEGF 受体 (VEGFR) 的高度血管性肿瘤。英立达阿昔替尼是一种有效的选择性 VEGFR-1、-2 和 -3 抑制剂，目前已被批准用于治疗晚期肾细胞癌。我们在患有进行性不可切除/转移性低至中级类癌的患者中进行了一项开放标签、两阶段设计的 II 期试验，每天两次 5 mg 英立达阿昔替尼。主要终点是无进展生存期 (PFS) 和 12 个月 PFS 率。次要终点包括治疗失败时间（TTF）、总生存期（OS）、总体放射学反应率（ORR）、生化反应率和安全性。共招募了 30 名患者并对其进行了毒性评估；22 名患者可评估反应。中位随访 29 个月后，我们观察到中位 PFS 为 26.7 个月（95% CI，11.4-35.1），12 个月 PFS 率为 74.5%（±10.2）。中位 OS 为 45.3 个月（95% CI，24.4-45.3），中位 TTF 为 9.6 个月（95% CI，5.5-12）。最好的放射学反应是 1/30 (3%) 的部分反应 (PR) 和 21/30 (70%) 的稳定疾病 (SD)；8/30 患者 (27%) 由于毒性导致提前停药而无法评估。高血压是 27 名患者 (90%) 中最常见的毒性。19 名患者 (63%) 记录到 3/4 级高血压，导致 6 名患者 (20%) 停止治疗。

　　该研究表明，英立达阿昔替尼对晚期进展性类癌患者具有抗肿瘤活性，但与高比率 (90%) 的高血压和其他毒性相关，导致大量受试者因疾病进展以外的原因停止研究。

　　抗血管生成药物在 NET 患者的医学治疗中占有一席之地，舒尼替尼根据 III 期试验的结果被批准用于 pNET。在类癌肿瘤中，包括舒尼替尼、索拉非尼和帕唑帕尼在内的 TKI迄今为止在肿瘤缩小方面仅显示出微弱的活性。然而，客观反应可能不是非随机类癌试验的最佳终点，并且在用细胞抑制剂治疗期间，在没有放射学确定的肿瘤反应的情况下，可以预期进展延迟。

　　在该试验中，我们假设不接受治疗的中位 PFS 为 8.1 个月，而至少 14.6 个月的中位研究 PFS 表明英立达阿昔替尼具有抗肿瘤活性。这些假设是根据之前在类似的晚期、进行性胰腺外 NET 患者人群中进行的临床试验得出的，包括 RADIANT-2 试验的安慰剂加奥曲肽 LAR 组（当地研究者评估的中位 PFS 为 8.6 个月；这些患者中有 71% 曾接受过先前的 SSA 治疗）。由于我们的研究缺乏中央裁决，因此与地方审查而不是中央审查进行比较是合理的。我们观察到中位 PFS 为 26.7 个月（95% CI，11.4-35.1），12 个月 PFS 率为 74.5% (±10.2)。尽管应谨慎进行交叉试验比较，但这些结果与其他抗血管生成 TKI 的报告结果相比具有优势。事实上，在舒尼替尼的 II 期研究中，类癌队列的中位进展时间 (TTP) 为 10.2 个月，尽管疾病进展不是入组所必需的。同样，接受索拉非尼治疗的类癌患者的 6 个月 PFS 率为 40%，而帕唑帕尼与进展性类癌患者的中位 PFS 为 8.4 个月（95% CI，0-16.9）相关。本研究中记录的中位 PFS 也与最近报道的依维莫司的 14 个月的中位 PFS 相比，依维莫司是一种被认为在进行性胰腺外 NET 中有效的药物。

　　然而，我们的结果受限于患者因毒性而在进展前退出率相对较高。这解释了围绕中位 PFS 的广泛 CI 以及与观察到的中位 TTF 9.6 个月（95% CI，5.5-12 个月）的差异。相对较高的高血压和疲劳发生率引起了人们对英立达阿昔替尼在某些类癌患者中的耐受性的担忧。与阿昔替尼相关的毒性与靶向 VEGF/VEGFR 轴的 TKI 的已知副作用基本一致。然而，我们观察到血压升高率出乎意料地高 (90%)，64% 的患者出现 3/4 级高血压。这些比率大大高于使用相同药物治疗其他癌症的报告，包括肾细胞癌和胰腺癌。肾细胞癌患者的 3/4 级高血压的预期发生率约为 15%。本研究中高血压发生率高的意义尚不清楚，但可能反映了类癌特有的混杂因素。血管活性神经肽的同时分泌被假设可能与类癌患者在使用抗血管生成 TKI 治疗后高血压风险增加有关。在我们的研究中，所有因高血压未控制而停用阿昔替尼的患者（n= 6）均患有类癌综合征。重要的是，在这项研究中，高血压的发生频率和严重程度也高于接受贝伐单抗、舒尼替尼或帕唑帕尼治疗的类癌患者。需要更深入地了解导致接受阿昔替尼治疗的 NET 患者发生高血压的潜在发病机制和潜在风险因素，以最大限度地提高与药物相关的风险：收益比。

　　英立达阿昔替尼似乎对晚期、进行性类癌患者的肿瘤生长有抑制作用。然而，3/4 级高血压的高发生率可能代表在未选择的患者中使用标准剂量的英立达阿昔替尼的潜在障碍。如果在这种疾病中启动英立达阿昔替尼的未来研究，则需要在研究设计中纳入治疗开始时的血压监测和更早、更积极的管理。检查额外的剂量水平或时间表也可能是富有成效的，因为认识到类癌综合征患者患高血压的风险特别高。微信扫描下方二维码了解更多：