索拉非尼(Sorafenib)治疗HCC患者的预测

　　索拉非尼（Sorafenib）是一种口服激酶抑制剂，可提高晚期肝细胞癌 (HCC) 患者的生存率。根据两项注册试验的结果，该药代表了晚期HCC一线治疗的金质量标准。最近，乐伐替尼在一项非劣效性随机试验研究中显示了相似的结果，考虑了相同的患者亚群。与其他靶向治疗不同，索拉非尼治疗的 HCC 患者缺乏预测和预后标志物。他们的识别可以帮助临床医生对这些患者进行日常管理，主要是根据第一个可用的新治疗选择。

　　索拉非尼（Sorafenib）是一种被归类为口服多靶向酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 的小分子，因为它抑制血小板衍生生长因子受体 (PDGFR)、血管内皮生长因子 (VEGF-R)、酪氨酸蛋白激酶 KIT和成纤维细胞生长因子受体 FGFR1。众所周知，这种 TKI 会损害血管生成、癌症增殖和细胞凋亡。

　　根据索拉非尼（Sorafenib）肝细胞癌评估随机方案 (SHARP)和亚太地区随机 III 期研究的结果，2007 年 FDA 批准了该药物用于不可切除的晚期 HCC。在 SHARP 试验中，索拉非尼组和安慰剂组的中位总生存期 (mOS) 分别为 10.7 个月和 7.9 个月（风险比 (HR) 0.69,95% 置信区间 (CI) 0.55 至 0.87，p< 0.001）。同样在亚太地区的试验中，索拉非尼治疗的患者的 mOS 与安慰剂组相比显着更高（分别为 6.5 个月和 4.2 个月，HR 0.68，95% CI 0.50–0.93，p= 0.014）。

　　手足皮肤反应 (HFSR)、疲劳、腹泻、厌食和体重减轻是两项研究中最常见的治疗相关不良反应 (AE) 。

　　随后进行了几项随机临床试验，并评估了与索拉非尼相比的其他酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，但未报告临床结果有所改善。特别是，与索拉非尼相比，舒尼替尼和 linifanib没有达到更好的 mOS（分别为 8.1 个月和 10.0 个月，p= 0.0019-9.1 个月对 9.8 个月，HR 1.046,95% CI，0.896 到1.221，分别）。此外，与 brivanib 相比，索拉非尼在 mOS 方面取得了显着改善（9.9 个月与 9.5 个月p> 0.05）。

　　方法论偏见影响了这些负面结果。特别是，偏差包括缺乏评估肝毒性的 II 期研究（肝硬化 HCC 患者需要），需要更强的次要终点（即进展时间、TTP 和客观反应率，ORR），根据修正 RECIST (mRECIST) 标准，以及缺乏预测性生物标志物。

　　在一项非劣效性随机试验中，只有乐伐替尼在生存方面显示出相似的结果，乐伐替尼的 mOS 为 13.6 个月（95% CI 12.1-14.9）与索拉非尼（12.3 个月，95% CI 10.4-13.9，HR 0.92）相比具有不同的毒性特征。

　　虽然这是预期的情况，但巴塞罗那临床肝癌 (BCLC) 分期和 Child-Pugh (CP) 肝硬化分类类似于选择适合索拉非尼治疗的 HCC 患者的最重要标准。在注册试验中，几乎所有入选的患者都是 CP-A。两项前瞻性研究证实了 CP 与索拉非尼反应之间的相关性。第一个考虑了 120 名患者，mOS 分别为 13 个月和 4.5 个月（p= 0.0008）。第二个评估了 mOS 分别为 10.0 个月和 3.8 个月的300 名患者(p< 0.001)。GIDEON 试验，这是一项观察性注册研究，分别评估了索拉非尼在 1968 年和 666 名 CP-A 和 CP-B 状态患者中的生存率和安全性。CP-A 和 CP-B 患者的 mOS 分别为 13.6 个月（95% CI 12.8-14.7）和 5.2 个月（95% CI 4.6-6.3）。

　　此外，BCLC 已被评估为索拉非尼（Sorafenib）反应的临床预测标准。在 SHARP 试验中，BCLC B 和 BCLC C 分别实现了 14.5 个月和 9.7 个月的 mOS。后来，意大利研究SOFIA比较了索拉非尼治疗的BCLC B和BCLC C患者的mOS，发现BCLC B有显着优势（mOS：分别为20.6个月和8.4个月，p<0.0001）。最近，一项对 SHARP 和亚太地区试验的汇总分析 证实了先前的结果，这表明 BCLC B 的生存率高于 BCLC C HCC 患者（HR = 1.59，p= 0.02）。这证实了 BCLC 分期的预测作用。

　　由于乙型肝炎病毒 (HBV) 和丙型肝炎病毒 (HCV) 是 HCC 的主要原因，因此在多项研究中对病毒状态进行了分析。来自 SHARP 和亚太地区试验的数据汇集在 Bruix 等人进行的分析中。证明非 HCV 相关 HCC 的 OS 较差（HR = 0.7，p= 0.02），而 HBV 感染在接受索拉非尼治疗的患者中没有达到显着差异（HR = 1.128，p= 0.4538) 与 HBV 阳性 HCC 患者相比。在最近对索拉非尼和乐伐替尼试验的荟萃分析中，乐伐替尼被证明是 HBV 和 HCV 感染患者的最佳药物，与索拉非尼（Sorafenib）治疗的 HCC 相比表现出更有利的 HR。

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