奈拉替尼(neratinib)的临床使用

　　在欧盟，大多数情况下早期乳腺癌的标准治疗是手术切除联合或不联合放疗和/或全身辅助治疗。全身治疗的选择基于由 HRc 和 HER2 状态确定的替代内在表型以及增殖标志物 Ki67的评估。对于HER2阳性疾病患者，抗HER2单克隆抗体曲妥珠单抗已成为治疗的中流砥柱，目前指南推荐曲妥珠单抗治疗1年联合化疗。对于复发风险高的患者，抗HER2单克隆抗体帕妥珠单抗已被批准与曲妥珠单抗和化疗联合作为新辅助和辅助治疗。此外，HRc 阳性患者接受内分泌治疗至少 5 年。

　　尽管曲妥珠单抗的临床结果有所改善，但高复发率的问题仍然存在，这刺激了新疗法的开发。一种这样的药物是不可逆的泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂奈拉替尼（neratinib），它已被开发作为扩展辅助治疗，以降低 HER2 阳性早期乳腺癌患者的复发风险。在完成辅助曲妥珠单抗治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌女性的关键 ExteNET 研究中，与安慰剂相比，奈拉替尼治疗 12 个月显着改善了侵入性 DFS 的主要终点。包括原位导管癌在内的 DFS 的次要终点也得到改善，相对于安慰剂，奈拉替尼并未对 HR-QOL 产生不利影响。有人提出，奈拉替尼作为辅助治疗改善的临床结果可能是由于奈拉替尼与 ATP 结合口袋中的半胱氨酸残基的结合产生了不可逆的激酶抑制，导致奈拉替尼比曲妥珠单抗更有效地阻断 HER2。

　　值得注意的是，ExteNET 的亚组分析表明，与 HRc 阴性患者相比，HRc 阳性患者使用奈拉替尼获得更大的益处，并且开始奈拉替尼≤ 1 年完成曲妥珠单抗治疗的患者比开始治疗 1-2 年的患者有更好的结果在曲妥珠单抗之后。随后的分析表明，接受曲妥珠单抗治疗 ≤ 1 年的 HRc 阳性疾病患者获得了最大的治疗益处，显着改善了侵入性 DFS 和其他疗效结果，除了中枢神经系统复发的累积发生率外，其事件数量仍然很少。

　　有人提出，HRc 阳性疾病患者的疗效提高可能是因为奈拉替尼和内分泌治疗（该亚组中的大多数患者均已给药）对 ER-HER2 串扰的双重抑制。另一种解释可能与奈拉替尼（neratinib）辅助治疗的时间以及 HRc 阴性和 HRc 阳性亚组在复发风险方面的不同临床过程有关。HRc 阴性患者在完成辅助曲妥珠单抗治疗后的最初几年内复发风险最高，而 HRc 阳性患者长期持续复发风险。在完成先前辅助化疗后无病且未接受抗 HER2 治疗（TEACH 试验的安慰剂组）的 HER2 阳性乳腺癌患者中，1-5 年的平均复发风险为 9 HRc 阴性患者每年 %，而 HRc 阳性患者每年 5% (p = 0.002)。HRc 阴性患者的高复发风险此后急剧下降，因此在 6-10 年 HRc 阳性和阴性亚组之间没有显着差异（两组平均每年风险为 4%）。这表明，在 HRc 阳性疾病患者中，通过延长辅助治疗提供益处的机会窗口更长。

　　奈拉替尼在 ExteNET 中具有普遍可接受的安全性特征，最常见的任何级别或≥3 级治疗出现的 AE 是腹泻，这被认为是药物类效应。奈拉替尼治疗的最高腹泻发生率出现在治疗的第 1 周期，这可能解释了在此期间 HR-QOL 评分下降的原因。治疗与酪氨酸激酶抑制剂相关的腹泻的首选药物是阿片洛哌丁胺，因为它在肠道中具有局部活性，吸收极少，因此与全身作用无关。事实上，在 1 期和 1/2 期研究中，奈拉替尼治疗开始时的强化洛哌丁胺预防与奈拉替尼的耐受性提高相关，这表明接受强化洛哌丁胺预防的患者的 3 级腹泻事件较少（发生率 0-17%）没有或不理想的洛哌丁胺预防（发生率为 30-53%）。在 ExteNET 中，洛哌丁胺仅在出现症状后才开始治疗，40% 的奈拉替尼接受者报告了 3 级腹泻。由于奈拉替尼有严重腹泻的风险，建议进行预防性止泻治疗，并应从奈拉替尼的第一剂开始并持续 1-2 个周期。正在进行的 2 期 CONTROL 研究的中期结果表明，在洛哌丁胺中添加考来替泊可能会进一步降低 3 级以上腹泻的发生率和持续时间。在安全性数据库审查中，奈拉替尼与长期毒性无关，特别是有症状的心脏毒性或第二原发恶性肿瘤。

　　由于三个不同的赞助商承担了责任，ExteNET 研究方案在研究过程中经历了几次修订，包括停止招募和缩短随访至 2 年，以及随后恢复至 5 年的随访。因此，大多数患者需要重新同意长期随访，并且由于数据缺失，5 年时的影响程度存在一些不确定性。然而，在 5 年随访中观察到的效应大小表明，在完成曲妥珠单抗治疗后接受 neratinib ≤ 1 的 HRc 阳性患者具有临床显着益处。

　　鉴于其有效性和可控的安全性，奈拉替尼（neratinib）最近被批准作为早期 HRc 阳性、HER2 阳性乳腺癌患者的扩展辅助治疗，这些患者自曲妥珠单抗治疗结束后不到 1 年。尽管奈拉替尼（neratinib）在早期乳腺癌治疗方案中的确切位置（例如与辅助帕妥珠单抗治疗相关）仍有待确定，但奈拉替尼提供了一种有价值的治疗选择，可降低这些患者的复发风险。最近更新的 ESMO 患者指南还包括奈拉替尼作为某些患者在完成曲妥珠单抗治疗后的扩展辅助治疗。微信扫描下方二维码了解更多：