来那替尼(Nerlynx)的基本原理是什么

　　来那替尼 (Nerlynx®) 是一种口服、不可逆的泛人表皮生长因子受体 (HER) HER1、HER2 和 HER4 酪氨酸激酶抑制剂。在关键的 ExteNET 试验中，在完成辅助曲妥珠单抗治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌女性中，随机分组后 2 年和 5 年，来那替尼治疗 12 个月相对于安慰剂显着降低了侵袭性疾病复发或死亡的风险。亚组分析显示，激素受体 (HRc) 阳性患者使用来那替尼比 HRc 阴性患者获得更大的益处，并且在完成曲妥珠单抗后 1 年内开始使用来那替尼的患者比开始治疗 1-2 年的患者有更好的结果曲妥珠单抗后。这导致欧盟批准来那替尼作为早期 HRc 阳性患者的扩展辅助治疗，HER2 阳性乳腺癌，且距完成先前基于曲妥珠单抗的辅助治疗不足 1 年。在这种情况下，它是第一个在欧盟获得批准的同类代理。与其他酪氨酸激酶抑制剂一样，腹泻是可通过抗腹泻预防和/或剂量调整控制的，是来那替尼常见的任何级别或≥3 级治疗出现的不良事件。

　　因此，目前的证据表明，来那替尼提供了一种有价值的选择来降低这种情况下的复发风险，并已被纳入更新的 ESMO 患者指南，作为某些患者的扩展辅助治疗。与其他酪氨酸激酶抑制剂一样，腹泻是可通过抗腹泻预防或剂量调整控制的，是来那替尼最常见的任何级别或≥3 级治疗出现的不良事件。

　　开发来那替尼的基本原理是什么？

　　过去几十年对乳腺癌复杂分子异质性的更好理解促进了靶向治疗的发展，例如抗人表皮生长因子受体 2 (HER2) 单克隆抗体曲妥珠单抗，这是治疗患者的中流砥柱HER2 阳性疾病。HER2 (ErbB2) 是酪氨酸激酶受体 ErbB 家族的成员，由表皮生长因子受体 (EGFR、ErbB1、HER1)、ErbB3 (HER3) 和 ErbB4 (HER4)组成。ErbB 受体信号在调节细胞增殖、存活、分化和迁移中起关键作用。通过这些受体（主要是 HER1 和 HER2）的信号传导失调与多种类型的癌症有关，包括乳腺癌。HER2 在大约 20-30% 的乳腺癌肿瘤中过度表达，并且与更具侵袭性的疾病、更高的复发率和更高的死亡率相关。

　　在早期 HER2 阳性乳腺癌中，化疗和曲妥珠单抗的标准辅助治疗 1 年与长期随访期间的无病生存率绝对改善 6-12% 和总生存率绝对改善相关 -向上（8-12 岁）；然而，15-20% 的患者出现疾病复发。几个选项已探索到升级标准辅助治疗，曲妥珠单抗，包括治疗延伸至2年，并与拉帕替尼组合曲妥单抗（双HER1和HER2抑制剂）或贝伐珠单抗（抗-血管内皮生长因子单克隆抗体）。然而，这些治疗没有显示出显着的临床益处。寻找替代疗法导致了口服、不可逆、泛 HER 酪氨酸激酶抑制剂来那替尼 (Nerlynx®) 的开发，作为已完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗的早期 HER2 阳性乳腺癌患者的扩展辅助治疗治疗。本综述重点关注其在扩展辅助治疗中使用的临床证据，特别关注其在欧盟获批的患者人群，即激素受体 (HRc) 阳性、HER2 阳性肿瘤患者来那替尼在完成基于曲妥珠单抗的辅助治疗后 < 1 年。来那替尼是第一个在欧盟获批用于该适应症的抗 HER2 药物。

　　来那替尼如何工作？

　　来那替尼与 HER1、HER2 和 HER4 的 ATP 结合口袋中保守的半胱氨酸残基不可逆地结合，并降低受体自磷酸化，导致下游信号转导事件和细胞周期调节途径的持续抑制，导致细胞周期停滞和细胞凋亡。来那替尼对 ErbB 家族成员具有高度选择性，并且不会显着抑制其他几种激酶，包括 Akt、细胞周期蛋白 D1/cdk4、c-Raf 和 c-met 。在临床前研究中，来那替尼抑制HER1-和/或HER2过表达的细胞系，包括乳腺癌和表皮癌细胞系，和抑制肿瘤生长的增殖，几个HER1-和HER2依赖性异种移植模型。

　　通过同时抑制 ErbB 家族的多个成员，来那替尼有可能克服曲妥珠单抗耐药机制，例如受体之间的补偿性串扰。事实上，在对曲妥珠单抗具有先天性和获得性耐药性的 HER2 阳性乳腺癌细胞系中，来那替尼显示出生长抑制作用。此外，来那替尼和曲妥珠单抗联合治疗对曲妥珠单抗敏感的细胞系和对曲妥珠单抗具有获得性耐药的细胞系具有累加效应，这表明联合治疗比单独使用每种药物对增殖的抑制作用更大。来那替尼联合曲妥珠单抗的这种活性提高可能是由于曲妥珠单抗（与 HER2 的细胞外结构域结合并诱导 HER 受体的配体依赖性激活）和来那替尼（与细胞内 ATP 结合位点和抑制受体自身磷酸化）。在对曲妥珠单抗敏感的 HER2 阳性乳腺癌异种移植模型中也观察到了来那替尼加曲妥珠单抗的附加肿瘤生长抑制作用。

　　雌激素信号在乳腺癌发生中起关键作用，雌激素受体 (ER) 和 HER2 之间的串扰与内分泌和 HER2 靶向疗法耐药性的发展有关 。靶向治疗抑制 HER2 信号被认为激活/恢复 ER 信号，为肿瘤细胞提供逃逸机制并导致对 HER2 靶向治疗的抗性。内分泌治疗也可以激活 HER2 信号并导致对 HER2 定向治疗的耐药性。因此，将 ER 和 HER2 靶向疗法结合以同时抑制两种信号通路具有改善临床结果的潜力。事实上，一项临床前研究表明，来那替尼加氟维司群，而不是单独的氟维司群，在对曲妥珠单抗加紫杉醇有反应的 ER 阳性、HER2 阳性异种移植物小鼠中保持完全的肿瘤反应。在临床环境中，在早期 HER2 阳性乳腺癌患者的关键 ExteNET 试验中，来那替尼延长 12 个月辅助治疗的益处主要见于 HRc 阳性疾病患者亚组，其中大多数 (93%) 正在接受伴随的内分泌治疗。微信扫描下方二维码了解更多：