已经在胃肠道间质瘤 (GIST) 患者中描述了激活 BRAF 的致癌突变，但尚未报道用 BRAF 抑制剂治疗 GIST 以及介导 GIST 出现耐药性的机制。达拉非尼（Dabrafenib）是 BRAF 激酶的有效 ATP 竞争性抑制剂，在激酶组筛选、细胞系和异种移植物中对突变 BRAF 具有高度选择性。我们报告了第一位接受 BRAF 抑制剂治疗的 V600E BRAF 突变 GIST 患者的抗肿瘤活性延长。在疾病进展时获得的肿瘤组织中进行的全外显子组测序证明了体细胞功能获得性 PIK3CA 突变（H1047R）以及 CDKN2A 畸变，这可能导致最终对治疗产生抗性。
胃肠道间质瘤 (GIST) 是一种起源于胃肠道的间充质来源的恶性肿瘤，对传统的细胞毒性化疗药物有抗药性。KIT和血小板衍生的生长因子受体α（PDGFRA）突变存在于80％和[GISTs中的8％]。大约 13% 的 KIT 和 PDGFRA 野生型 GIST 含有 BRAF 突变。虽然受体酪氨酸激酶抑制剂，如伊马替尼或舒尼替尼，在组合-或PDGFRA突变GIST KIT和PDGFRA的治疗活性拮抗剂，有效的治疗患有晚期BRAF突变GIST未见报道。
酪氨酸的临床试验激酶抑制剂为V600 BRAF突变高度选择性已经证明高反应率（50-80％）在BRAF突变体黑色素瘤，以及在总生存率和无进展生存期改善。最近，我们已经证明 BRAF 抑制剂达拉非尼（Dabrafenib）在几种非黑色素瘤 BRAF 突变的癌症中也有活性。
BRAF抑制剂已经在患者的临床试验与BRAF突变恶性肿瘤证实的抗肿瘤活性。我们报告了第一位接受 BRAF 抑制剂治疗的 BRAF 突变 GIST 患者的抗肿瘤活性延长。
已在许多恶性肿瘤中描述了 BRAF 的激活致癌突变，包括皮肤黑色素瘤 (67%)、结直肠癌 (12%)、非小细胞肺癌 (NSCLC；3%) 和 KIT 野生型 GIST (13%) 。常见的 BRAF 突变是在氨基酸位置 600 (V600E) 用谷氨酸取代缬氨酸，这将 BRAF 锁定为其活性构象，导致活性比野生型 BRAF 增加十倍。
达拉非尼（Dabrafenib）是 BRAF 激酶的有效 ATP 竞争性抑制剂，在激酶组筛选、细胞系和异种移植物中对突变 BRAF 具有高度选择性。达拉非尼（Dabrafenib）已证明在多种 BRAF 突变的恶性肿瘤中具有抗肿瘤活性，包括黑色素瘤、结直肠癌、甲状腺乳头状癌、NSCLC 和卵巢癌。
靶向 BRAF 的激酶抑制剂有可能成为 BRAF 突变型 GIST 患者的有效治疗选择。本案例证明了 BRAF 抑制作为 GIST 患者治疗策略的原理证明。当给予该患者不针对 BRAF 的多激酶抑制剂或 MEK 抑制剂时，未观察到肿瘤消退。然而，应该指出的是，这两种药物都是实验性的，因此它们的治疗价值尚未得到充分验证。直接靶向 BRAF 的达拉非尼治疗在 6 周后导致肿瘤消退，并在第 24 周之前持续缩小，然后在第 8 个月达到平台期和进展。
全外显子组测序未显示继发性 BRAF 或 RAS 突变，但确实证明了体细胞功能获得性 PIK3CA 突变 (H1047R)，这在之前已在其他人类癌症中报道过。我们推测 PIK3CA 突变可能是病变 1 中获得性 BRAF 抑制剂耐药的原因。这一发现值得注意，因为据我们所知，这只是 GIST 中报道的第二个 PIK3CA 突变。此外，虽然之前没有报道 PIK3CA 突变是黑色素瘤或其他恶性肿瘤对 BRAF 抑制剂获得性耐药的原因，但低 PTEN 表达和其他 PTEN 改变与 BRAF 突变黑色素瘤患者治疗的反应率较低和无进展生存期较短有关。与 BRAF 抑制剂。我们进一步推测，病变 2 中纯合 CDKN2A 突变对细胞周期控制的失调也可能是该病变耐药的分子基础。在病变 3 中没有发现对 BRAF 抑制剂治疗耐药的明显解释。我们进一步测试了所有三个病变的 RNA，未能检测到异常 BRAF 剪接作为耐药性的基础。三个病灶之间的测序差异突出了肿瘤内异质性的普遍性以及与治疗结果的潜在相关性。
总之，我们介绍了第一位患有 GIST 和 V600E BRAF 突变的患者，其肿瘤在接受 BRAF 抑制剂治疗时出现消退。据我们所知，尚未报道 BRAF 抑制剂在 BRAF 突变型 GIST 中的疗效，但我们的案例表明需要额外的研究，或许还需要进行全球临床试验。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）