palbociclib帕博西尼对肥大细胞脱颗粒具有抑制作用

　　在本研究中，palbociclib帕博西尼对肥大细胞脱颗粒具有抑制作用，这可以通过DNP-IgE/HAS刺激的BLC和BMMC减少组胺和β-氨基己糖苷酶的释放来证明。在我们的体内实验中，palbociclib剂量依赖性地减弱了DNP-IgE/HSA诱导的PCA反应（伊文思蓝外渗）并抑制了ASA反应（即OVA攻击诱导的体温降低和血清IL-4或IL-10水平升高））。总之，这些结果表明CDK4/6抑制剂palbociclib可以在体外和体内抑制IgE介导的肥大细胞活化。　　

　　在肥大细胞脱粒过程中，由于收缩微丝的作用而发生形态变化。通过IgE-FcεRI复合物的聚集激活肥大细胞导致脱颗粒和促炎介质的释放，这些过程涉及F-肌动蛋白重组。我们的研究结果表明，用palbociclib预处理可抑制BLC中的细胞形状变化和细胞骨架分解，这类似于先前报道的黄连素对肥大细胞脱颗粒的抑制作用。　　

　　蛋白酪氨酸激酶的激活是对肥大细胞上FcεRI交联的最早可检测信号响应。在酪氨酸激酶激活后，涉及Src家族激酶Lyn和/或通过MAPKs的细胞内信号传导的分子机制促进肥大细胞脱颗粒。肥大细胞活化抑制剂，包括皮质类固醇地塞米松，已被证明通过下调信号通路来抑制肥大细胞活化。在这里，类似地，我们观察到palbociclib抑制了Lyn激活和MAPK通路信号。　　

　　药物再利用，其中先前开发的药物疗法被用于新的应用，可以加速临床药物的发现和开发。药物再利用的主要优点是先前确定的低细胞毒性和药代动力学活性。例如，二甲双胍，一种广泛使用的抗糖尿病药物还具有抗癌作用，已经显示出抑制IgE和芳基烃受体介导的肥大细胞活化在体外和体内。此外，止泻药小檗碱广泛用于治疗细菌性胃肠炎、痢疾等胃肠道疾病，已发现通过下调FcɛRI激活和MAPK信号传导来抑制肥大细胞介导的过敏反应。因此，在现有药物中寻找可重新用于靶向肥大细胞活化的新型过敏性疾病治疗的药物疗法是一种很有前景的策略。　　

　　目前，palbociclib被用作抗癌药物。它通过抑制CDK4/6来抑制癌细胞的生长。2017年，它被美国FDA批准作为辅助疗法，与内分泌阻滞剂一起用于绝经后妇女的ER+/HER2−晚期乳腺癌。汇总安全性分析（PALOMA试验）显示，在治疗的前6个月内不良事件的发生率达到峰值，随后发生率随着时间的推移而下降。在临床使用中，口服palbociclib通常耐受良好，其肿瘤学剂量为125mg，每天服用21天，停用7天。当以150mg/kg的剂量给药时，palbociclib不会影响小鼠的体重。Palbociclib的低毒性特征和在我们的小鼠模型中抑制肥大细胞活化的能力表明，palbociclib可用于缓解人类患者的IgE介导的过敏性疾病。　　

　　Palbociclib通过细胞周期阻滞抑制细胞生长，表明肥大细胞活化可能需要不受阻碍的细胞周期进程。CDK6表达的上调可以增强MAPK和NF-κB信号传导，这两者都与肥大细胞活化有关。先前的证明表明palbociclib可以抑制肿瘤性肥大细胞增殖没有表明palbociclib是否也抑制肥大细胞活化，特别是细胞降解，这是一个关键的过敏性疾病治疗目标。因此，鉴于palbociclib的CDK抑制作用及其抑制信号分子表达和/或激活的能力，我们假设以低细胞毒性剂量给药的palbociclib可能通过下调MAPK和/或NF发挥抗IgE介导的过敏作用-κB信号通过FcεRI抑制CDK6的下游，其激活可能受Src家族激酶Lyn的调节。Lyn与FcεRIβ相互作用，对于FcεRI介导的人类肥大细胞激活必不可少，Lyn信号的特异性抑制可能代表治疗人类过敏性疾病的新治疗策略。我们的结果表明，palbociclib对肥大细胞活化的抑制可能涉及对Lyn和/或MAPK信号的抑制。　　

　　有趣的是，palbociclib降低了ASA模型中的总血清IL-10水平。IL-10由多种细胞类型分泌，甚至包括肥大细胞。IL-10可增强IgE介导的肥大细胞反应，并且是体内过敏发展的必要介质。此外，IL-10已被证明对小鼠过敏模型中的Th2反应至关重要。目前的结果表明，palbociclib对肥大细胞的抑制可能会降低IL-10水平，甚至是Th2细胞。这些可能性需要通过进一步的实验直接检查。　　

　　总之，我们的研究结果表明，CDK4/6抑制剂palbociclib可以在体外和体内抑制IgE介导的肥大细胞活化，这表明palbociclib是治疗肥大细胞介导的过敏性疾病的潜在候选药物，包括过敏性鼻炎、特应性皮炎、和过敏反应。抑制肥大细胞活化——IgE诱导的过敏反应的重要致病过程——代表了一种缓解过敏症状和治疗过敏反应的新策略。详情请扫码咨询：