优化依维莫司Everolimus治疗的有效方法

　　依维莫司是一种哺乳动物雷帕霉素靶点(mTOR)抑制剂，获批用于治疗肾细胞癌、神经内分泌肿瘤和激素受体(HR)阳性、人表皮生长因子受体2(HER2)阴性乳腺癌癌症。已显示抑制mTOR可提高基于激素的疗法对内分泌疗法产生耐药性的乳腺癌患者的有效性。　　

　　BOLERO-2试验表明，与安慰剂相比，依西美坦添加依维莫司可提高HR阳性、HER2阴性晚期乳腺癌患者的无进展生存期。这种从4.1个月到11.1个月的改进导致最终分析中的风险比为0.38（95%置信区间0.31-0.48，p<0.0001）。尽管如此，依维莫司10mg每日一次与依西美坦25mg每日一次联合导致显着不良事件(AE)（任何级别）：56%的患者出现口腔炎，36%出现皮疹，33%出现疲劳，30%发生腹泻。这些事件分别在8%、1%、3%和2%的患者中是严重的（3级），相当多的19%的患者由于毒性而停止治疗。　　

　　此外，Ravaud等人对包括在各种依维莫司II期试验中的900多名患者进行了荟萃分析。估计口腔炎的总发病率为57%（任何级别），严重（3-4级）口腔炎的发病率为6%。不良反应，尤其是口腔炎，已被证明与依维莫司的药代动力学暴露有关[6,7]。具体而言，这些AE可能与高最大血浆浓度(Cmax)相关；因此，在保持有效谷浓度(Cmin)的同时降低Cmax可能是一种通过降低毒性但保持疗效来优化依维莫司治疗的有效方法。　　

　　通常，各种药代动力学参数Cmin、Cmax和全血浓度-时间曲线下面积(AUC)将密切相关（即较高的剂量会增加这三者，相反，减少剂量会减少所有三者）。然而，与降低每日一次剂量（目前临床实践中降低毒性的策略）相比，改用每日两次的方案可以专门降低Cmax而不会对Cmin或AUC产生负面影响，从而在理论上降低毒性，同时不会降低疗效。降低Cmax/Cmin的策略比例可能是使用缓释或缓释制剂，或者将摄入时间从每天一次拆分为每天两次。　　

　　我们假设，鉴于依维莫司Everolimus的药理学特性，后一种方法可以降低Cmax，同时保持Cmin和总暴露量，以类似水平的AUC测量。这可能会导致降低Cmax/Cmin比率，而无需开发新的缓释制剂，从而防止成本高昂的专利延期。为了验证这一假设，我们在癌症患者中对依维莫司10mg每天一次与5mg每天两次进行了随机、药代动力学交叉试验。详情请扫码咨询：