在美国最近批准卡马替尼（capmatinib）之前，克唑替尼被美国国家综合癌症网络指南推荐用于治疗晚期MET外显子 14 突变 (METex14) NSCLC。卡马替尼在克唑替尼治疗后出现疾病进展的患者中的作用尚未确定。在这里，我们描述了一名患有转移性METex14 NSCLC的患者，在对克唑替尼的初始全身反应后，经历了孤立的中枢神经系统 (CNS) 进展，随后对卡马替尼（capmatinib）出现了软脑膜反应，突出了卡马替尼的 CNS 活性。
一名 75 岁从不吸烟的男性患者被诊断为患有转移性肺腺癌，其携带MET外显子 14 突变（c.3028G>C，p.D1010H），同时突变MET等位基因扩增。没有其他可靶向的致癌突变，程序性死亡配体 1 肿瘤比例评分为 80%。在最初的脑磁共振成像 (MRI) 中没有发现明确的 CNS 转移。患者开始服用克唑替尼 250 毫克，每日两次，临床症状有所改善，放射学对治疗有反应。治疗 9 个月后，他出现脱水、低钠血症和意识模糊。脑和脊柱 MRI 显示左侧额叶沟有一个增强结节，与软脑膜疾病一致，马尾有一个增强病变。正电子发射断层扫描-计算机断层扫描未显示任何全身性疾病进展的证据。血浆基因分型 (Guardant360) 显示METc.3028G>C 突变的等位基因比例非常低 (0.06%)，没有其他明显的抗性突变。
克唑替尼停用，患者接受一剂卡铂、培美曲塞和派姆单抗。随后，他出现听力损失、头痛、畏光、复视、面部麻木和步态不稳。脑部和脊柱成像显示两个新的 4 至 5 毫米实质转移灶，以及沿右侧顶枕区、左侧额叶沟、小脑叶、第二、第三、第四、第七和第八对脑神经的多发软脑膜病灶，并沿着脊髓。
卡铂、培美曲塞和派姆单抗被停用，并在获得机构审查委员会批准的研究性新药申请的签署知情同意后，开始使用卡马替尼（capmatinib） 400 mg，每天两次。患者注意到他的头痛、恶心、能量水平、食欲和步态在临床上迅速改善，尽管他继续经历一些持续的面部麻木、听力损失和复视。2 个月后的 MRI 成像显示脑实质内脑转移减少，脑和脊髓的软脑膜增强。
在MET激酶域中获得性耐药突变引起的METex14 病例中，例如在 D1228 或 Y1230 位点，将治疗从一种 I 型 MET 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 转换为另一种（例如，克唑替尼、卡马替尼、特波替尼 , savolitinib) 不太可能有益，因为这些改变赋予了对此类药物的高水平耐药性。然而，由于药物 CNS 渗透有限，疾病进展，克唑替尼的已知缺陷，可能对具有更好 CNS 活性的其他 I 型 MET TKI 有反应，例如卡马替尼（capmatinib）。其他前瞻性研究（如NCT02750215) 可能有助于了解卡马替尼可能对先前接受过 MET TKI 的患者最有效的临床情况，包括那些以前只有 CNS 疾病进展的患者。微信扫描下方二维码了解更多：
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