他达拉非(Tadalafil)可增强HNSCC患者的肿瘤特异性免疫

　　目的

　　确定磷酸二酯酶 5 (PDE5) 抑制剂他达拉非（Tadalafil）是否可以通过抑制髓源性抑制细胞 (MDSC) 来增强头颈癌患者的免疫功能。

　　实验设计

　　我们进行了一项随机、前瞻性、双盲、安慰剂对照的 II 期临床试验，以确定全身性 PDE5 抑制对头颈部鳞状细胞癌 (HNSCC) 患者免疫功能的体内影响。

　　结果

　　他达拉非（Tadalafil）增强免疫反应，将离体 T 细胞扩增增加至平均 2.4 倍，而对照患者为 1.1 倍（P = 0.01），外周 MDSC 数量减少至平均 0.81 倍变化，而对照患者为 1.26 倍（P =0.001)，并通过延迟型超敏反应测量提高一般免疫力（P=0.002）。在他达拉非治疗的患者中，响应 HNSCC 肿瘤裂解物的肿瘤特异性免疫增强（P = 0.04）。

　　结论

　　这些发现表明，他达拉非（Tadalafil）可增强 HNSCC 患者的全身免疫和肿瘤特异性免疫，并具有治疗 HNSCC 的潜力。逃避免疫监视和抑制全身和肿瘤特异性免疫是头颈癌发展的一个重要特征。这项研究表明，PDE5 抑制剂他达拉非可以逆转头颈癌患者的肿瘤特异性免疫抑制，具有治疗应用的潜力。

　　有趣的是，这些对免疫功能的影响仅在治疗 10 天时就观察到，这表明抑制 MDSC 功能可以迅速逆转免疫抑制。PDE5 抑制的主要机制是 MDSC 中 iNOS 活性的降低。S-亚硝基化是许多信号通路的主要蛋白质调节剂，对细胞信号传导有显着影响。CD8 T 细胞受体的亚硝基化是 MDSC 介导的癌症宿主 T 细胞耐受性和趋化因子 CCL2 亚硝基化的主要介质抑制肿瘤内 T 细胞浸润。考虑到这种机制的可逆性，我们在他达拉非（Tadalafil）给药仅 10 天的情况下观察到这种益处并不奇怪，尽管出乎意料。值得注意的是，观察到的 CD4+ T 细胞的增加和系统免疫的增加（由 DTH 对念珠菌的反应确定）在多变量分析中并不显着。这可能是由于其他变量的混杂影响，通过皮肤测试量化全身免疫的困难，或者鉴于本研究的样本量相对较小，其固有的局限性，

　　使用 PDE5 抑制剂来增强肿瘤特异性免疫具有显着的吸引力。虽然广泛用于治疗勃起功能障碍，但这些药物的使用已扩展到肺动脉高压，长期服用高达 40 毫克的每日剂量与最小的毒性有关。应该指出的是，迄今为止，没有研究表明任何 PDE5 抑制剂作为单一药物具有临床抗肿瘤活性，而且本研究并非旨在显示抗肿瘤功效。我们相信 PDE5 抑制癌症的进一步临床开发将继续集中在 MDSC 功能的抑制上，可能与其他免疫治疗方式或更传统的基于癌症的治疗相结合。正在进行的临床试验包括使用他达拉非与 HNSCC 的常规治疗相结合来长期调节免疫反应，并确定这种方法是否可以增强疫苗反应。

　　HNSCC 患者表现出对肿瘤细胞免疫识别的显着损害，逃避免疫反应是 HNSCC 癌变的重要因素。这些数据表明，他达拉非（Tadalafil）可有效逆转每日服用他达拉非的患者对头颈癌免疫识别的抑制。之所以选择他达拉非，是因为它具有良好的毒性特征以及这种药物每天给药一次即可提供长效作用的能力。正在进行的临床试验包括使用他达拉非（Tadalafil）与 HNSCC 的常规治疗相结合来长期调节免疫反应，并确定这种方法是否可以增强疫苗反应。微信扫描下方二维码了解更多：