目的：Hedgehog信号通路是发育过程中细胞生长和分化的关键调节因子。虽然Hedgehog通路在大多数正常成人组织中是不活跃的，但Hedgehog通路的重新激活与包括BCR-ABL1阳性白血病在内的几种肿瘤的发病机制有关。Hedgehog通路与BCR-ABL1阳性白血病之间的明确联系促使人们努力寻找阻断该通路的小分子。
实验设计：我们在体外和体内研究了vismodegib和帕纳替尼ponatinib（一种泛ABL1激酶抑制剂）在非肥胖型糖尿病/严重联合免疫缺陷(NOD/SCID)重新填充T315IBCR-ABL1阳性细胞中的联合作用。
结果：我们观察到，与vismodegib和ponatinib联合使用有助于消除耐药性NOD/SCID重新填充T315IBCR-ABL1阳性细胞。vismodegib+ponatinib治疗的小鼠外周血中CD19阳性白血病细胞的百分比显着低于载体或ponatinib单独治疗的百分比（P<0.001）。vismodegib+ponatinib治疗的小鼠的脾脏重量也低于单独的ponatinib(P<0.05)。根据骨髓细胞的BCR-ABLmRNA评估，vismodegib+ponatinib治疗的小鼠的总体肿瘤负荷显着低于ponatinib单独治疗（P<0.005）。我们还发现vismodegib在体外和体内连续移植期间显着降低了BCR-ABL1阳性白血病细胞的自我更新。
结论：联合使用Smo抑制剂和ABL1酪氨酸激酶抑制剂可能有助于消除耐药性T315IBCR-ABL1阳性白血病细胞。我们的临床前结果表明vismodegib有可能成为控制BCR-ABL1阳性白血病中最小残留细胞的重要选择。详情请扫码咨询：
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