曲美替尼(Trametinib)是否可以改善移植胰岛的急性排斥反应

　　背景：

　　潜在的副作用，如胰岛功能受损，使传统的免疫抑制药物不适用于胰岛移植。此外，作为单一疗法，它们不能延长胰岛移植物的存活时间。在这里，我们研究了丝裂原活化蛋白激酶抑制剂曲美替尼（Trametinib）的效用，并询问它是否可以在不需要常规免疫抑制剂的情况下改善移植胰岛的急性排斥反应。

　　方法：

　　来自完全主要组织相容性复合体错配的 BALB/c 小鼠的胰岛通过门静脉移植到链脲佐菌素诱导的糖尿病 C57BL/6 小鼠中。这些小鼠接受曲美替尼或载体（口服）28 天。从 BALB/c 小鼠中分离出的胰岛在体外与不同浓度的曲美替尼一起温育，以确定生存能力和功能。

　　结果：

　　与载体相比，曲美替尼（0.1 和 0.3 mg/kg）显着延长移植物存活（分别为P = 0.0007 和P= 0.005）。组织学分析显示，淋巴细胞对移植物的细胞浸润在第 7 天受到显着抑制（P < 0.05）。此外，曲美替尼抑制接受者中幼稚 CD4+T 细胞的功能分化。在接受曲美替尼治疗的受者中，编码炎性细胞因子白细胞介素 (IL)-2、肿瘤坏死因子 α 和干扰素 γ 的 mRNA 的表达也受到抑制（分别为P < 0.001、P < 0.05 和P < 0.01）。Trametinib 还增加了 IL-4 和 IL-10 的产生（P < 0.05 和P = 0.20，分别）。在体外，用不同浓度的曲美替尼孵育的胰岛在生存能力和功能方面没有表现出有害影响。

　　结论。

　　曲美替尼（Trametinib）通过抑制幼稚 CD4+T 细胞的功能分化和调节炎症细胞因子来延迟胰岛移植排斥。Trametinib 可能是异基因胰岛移植后维持免疫抑制治疗的有希望的候选者。

　　在这里，我们证明了 MEK 抑制剂曲美替尼（Trametinib）在完全 MHC 不匹配的胰岛移植后延长了移植物存活率，而无需常规免疫抑制剂。这种免疫抑制作用主要归因于对幼稚 CD4+T 细胞的抑制作用；随后对 Th1 免疫反应的抑制会在受体肝脏中诱导抗炎环境。我们还证实曲美替尼在体外对胰岛素分泌或胰岛细胞存活没有不利影响。

　　之前的一项研究表明，在完全 MHC 错配的小鼠模型中，常规免疫抑制剂如他克莫司、雷帕霉素和霉酚酸酯在以不损害胰岛移植物功能的剂量使用时，不会显着延长胰岛移植物的存活时间。相比之下，我们在此表明单独使用曲美替尼治疗可显着延长同种异体胰岛移植物的存活率，同时适度保留移植物功能。这些结果与之前的研究结果相反，该研究表明需要环孢菌素加曲美替尼的组合来抑制大鼠模型中完全 MHC 不匹配肺移植的急性排斥反应。胰岛移植和器官移植之间的这种差异可能归因于这样一个事实，即主要血管化的同种异体移植物诱导直接而非间接的 T 细胞介导的与急性排斥相关的同种异体反应。在直接途径中，T 细胞识别移植细胞上完整的供体 MHC 分子，而在间接途径中，供体肽首先由宿主抗原呈递细胞加工和呈递。我们最近的研究表明，曲美替尼可能会抑制间接途径，但不会抑制直接途径。因此，我们建议曲美替尼作为单一药物可以有效抑制非血管化移植物（如胰岛移植物）的急性排斥反应，胰岛移植物通过直接和间接途径激活 T 细胞。

　　在我们的模型中，曲美替尼（Trametinib）在给药期结束时延长了 60% 受体小鼠的胰岛移植物存活率。然而，停止接受曲美替尼治疗后，移植物接受度并未维持。曲美替尼本身可能不会诱导对同种异体移植物的耐受性。我们之前报道过，MEK 抑制剂司美替尼在体外不会增加 OKT3/CD28 刺激的 T 细胞的凋亡。因此，曲美替尼的免疫抑制作用取决于抑制而不是增殖 T 细胞的缺失。可能需要在较长时间内给予曲美替尼以实现长期移植物植入。

　　总之，我们首次证明曲美替尼（Trametinib）可改善完全 MHC 错配的胰岛移植的结果，而无需常规免疫抑制剂。此外，曲美替尼对胰岛细胞活力或胰岛素分泌没有不利影响。胰岛移植后曲美替尼可能具有有益作用；这些影响包括移植物功能的保存和胰岛移植物周围的血管形成，在用常规免疫抑制剂治疗后均未观察到。因此，曲美替尼可以使临床医生减少常规免疫抑制剂的剂量并避免进一步的不良反应，从而能够在同种异体胰岛移植后维持免疫抑制治疗。微信扫描下方二维码了解更多：