目的：评估肝损害对轻度或中度肝损害受试者单次口服阿昔替尼（阿西替尼）剂量的药代动力学和安全性的影响。方法：在该 I 期、开放标签、平行组研究中，共有 24 名肝功能正常 (n = 8) 或轻度 (n = 8) 或中度 (n = 8) 肝功能损害患者给予单次口服阿昔替尼 (5 mg)。给药后每隔 144 小时收集血样，并评估血浆药代动力学和安全性。使用计算机模拟预测轻度或中度肝损伤受试者阿西替尼血浆暴露的变化，并用于指导临床研究中的初始给药。
结果：阿昔替尼（阿西替尼）暴露在肝功能正常和轻度肝受损受试者中相似，但在中度肝受损受试者中大约高两倍。阿西替尼暴露与肝功能指标弱相关，但不受吸烟状况的影响。阿西替尼蛋白结合在三个治疗组中相似。没有报告显着的治疗相关的不良事件。
结论：与肝功能正常的受试者相比，中度肝功能损害增加了阿西替尼的暴露量，这表明阿西替尼的口服清除率在这些受试者中发生了改变。此外，这些数据表明在阿昔替尼治疗期间发生中度或更严重肝功能损害的受试者可能需要减少剂量。轻度或中度肝功能不全的受试者对单次 5 毫克阿西替尼的耐受性良好。
阿昔替尼（阿西替尼）是一种口服的、有效的、选择性的血管内皮生长因子 (VEGF) 受体 1、2 和 3 抑制剂。早期的临床试验经验表明，它具有活性且耐受性良好，作为单一药物以及与化疗联合用于治疗多种肿瘤类型，包括肾细胞癌、甲状腺癌和非小细胞肺癌。Axitinib 目前处于晚期肾细胞癌的 III 期开发阶段。
这项研究的结果证明了三个重要的发现。首先，与正常肝功能相比，中度肝功能损害增加了阿西替尼的暴露量；然而，轻度肝损伤并没有改变这些药代动力学参数。其次，三个受试者组中阿西替尼的血浆蛋白结合没有明显变化。第三，轻度或中度肝功能损害的受试者和肝功能正常的受试者对 5mg 单次口服阿西替尼的耐受性良好。
肝损伤对药物的药代动力学和处置以及它们的功效和耐受性的影响是众所周知的，并且在识别可能处于毒性风险增加的患者群体中特别重要。FDA 和欧洲药品管理局都发布了评估肝功能受损患者临床开发药物药代动力学的指南。在这项研究中，在给予 5 毫克单次口服阿西替尼后，药代动力学不受轻度肝损伤 (CP-A) 的影响。然而，与正常肝功能相比，中度肝功能损害 (CP-B) 患者的阿西替尼血浆暴露量增加了大约两倍。
阿昔替尼（阿西替尼）的主要消除途径是通过肝胆排泄。阿西替尼在人体中的估计肝提取率较低（约 0.3，根据人体静脉给药后观察到的全身清除率、阿西替尼实验观察到的血液与血浆比和人体理论肝血流量计算）和高度血浆蛋白结合（>99% 结合）。基于肝脏清除率的充分搅拌模型，低提取药物的肝脏清除率将被假定为固有清除率和血浆中未结合部分的产物。对于血浆蛋白结合率高 (≥90%) 的低提取药物，肝硬化患者的游离药物部分通常会增加，这与血浆清除率的增加有关。在本研究中未观察到轻度或中度肝功能损害受试者中阿西替尼的蛋白质结合的明显变化，因此，暴露的变化可能是由于内在清除率的变化。这可能与中度受损或肝血流分流导致药物绕过肝实质细胞（与代谢酶）的受试者的代谢能力降低有关。
该研究还表明，单剂量的阿昔替尼（阿西替尼）在肝功能受损的受试者中具有良好的耐受性，在轻度或中度受损组中均未报告不良事件。本研究报告了 3 起与治疗相关的不良事件，均发生在肝功能正常组。这些是轻度或中度事件，无需进一步治疗即可解决。本研究未涉及阿昔替尼在肝功能损害癌症患者中的安全性和耐受性，但此处报告的数据可用于指导这些患者的给药。微信扫描下方二维码了解更多：
请简单描述您的疾病情况，我们会有专业的医学博士免费为您解答问题（24小时内进行电话回访）