索坦/舒尼替尼治疗胰腺癌的有效性

　　胰腺导管腺癌（PDA），目前的治疗是无效的，使这个4个癌症死亡的首要原因。舒尼替尼（索坦）是酪氨酸激酶受体的广谱抑制剂，主要以其抗血管生成作用而闻名。我们使用Ela-myc转基因小鼠模型测试了舒尼替尼在胰腺癌中的治疗效果。我们发现Ela-myc胰腺肿瘤在血管和上皮细胞中表达 PDGFR 和 VEGFR，使这些肿瘤对舒尼替尼的敏感性不仅仅在于其抗血管生成活性。然而，舒尼替尼治疗Ela-myc具有早期或晚期肿瘤进展的小鼠对存活或肿瘤负荷没有影响。这些肿瘤的进一步组织病理学特征没有揭示坏死、细胞分化、血管生成、细胞凋亡或增殖的差异。与此形成鲜明对比的是，体外舒尼替尼对Ela-myc衍生细胞系的治疗显示出对该药物的高度敏感性，细胞凋亡增加，增殖减少。相应地，这些细胞系产生的皮下肿瘤在舒尼替尼治疗后在体内完全消退。这些数据指出胰腺肿瘤微环境是阻碍体内舒尼替尼治疗效率的最有可能的障碍。与破坏肿瘤纤维化的药物联合治疗可能会提高舒尼替尼在胰腺癌治疗中的疗效。

　　到 1997 年，吉西他滨已被用作一线 PDA 疗法，但成功率并不高。从那时起，通过使用新型化疗组合，患者的生存率略有提高，但这些新疗法仍无法达到患者的中位总生存期一年，使 PDA 成为预后最差的肿瘤之一。因此，迫切需要新的有效疗法来治疗这种病理。RTK 的多靶点抑制剂舒尼替尼最近成为 PDA 治疗的可能希望。然而，尽管舒尼替尼（索坦）治疗改善了对肾细胞癌和胃肠道间质瘤等肿瘤的治疗，但并没有导致 PDA 患者的改善。使用胰腺癌的临床前小鼠模型，我们现在提供有关舒尼替尼治疗在这种病理学中失败的见解以及可以克服这一问题的潜在方法。具体而言，我们报告了一项临床前研究，该研究使用胰腺癌转基因小鼠模型解决了舒尼替尼对胰腺导管和腺泡肿瘤的影响。我们发现舒尼替尼治疗的动物和对照动物在肿瘤进展或标志或存活率方面没有显着差异。然而，肿瘤来源的细胞系确实以剂量依赖性方式在体外对舒尼替尼有反应。此外，皮下注射Ela-myc肿瘤衍生细胞的同种异体移植物在舒尼替尼治疗后消退，表明胰腺生态位中存在的复杂肿瘤微环境削弱了舒尼替尼在Ela-myc模型中的作用。

　　舒尼替尼（索坦）作为抗癌疗法的最佳特征之一是它能够通过靶向肿瘤内皮细胞上的 VEGFR 来抑制血管生成。由于血管生成是大多数实体瘤中肿瘤进展和转移的关键因素，因此大量临床前和临床研究都集中在靶向肿瘤血管系统作为抗癌疗法。然而，PDA中的肿瘤血管稀疏且功能差，血管生成是否对其进展很重要是有争议的。一方面，PDA 的血管化不足会使这些肿瘤非常依赖于这种有限的血管网络，因此对抗血管生成疗法高度敏感。因此，几项临床前研究收集的数据显示了 PDA 中抗血管生成治疗的益处。另一方面，最近的数据表明，增加血液灌注和使脉管系统发育正常化有利于 PDA 动物模型中的药物递送和存活。此外，在PDA患者中，使用抗血管生成药物的临床试验屡屡失败。

　　与标准抗血管生成治疗相比，舒尼替尼（索坦）的一个重要优势是它具有额外的抗肿瘤作用。因此，舒尼替尼可以通过靶向 PDGF 依赖性成纤维细胞增殖来损害肿瘤结缔组织增生，并且可以通过抑制癌细胞中的几种 RTK 来阻止肿瘤生长。事实上，舒尼替尼在不同肿瘤的临床前和临床环境中均显示出优异的结果，并且已获得 FDA 对多种肿瘤的批准。

　　这里报告的数据与先前在 PDA 转基因模型中使用舒尼替尼（索坦）的临床前结果相吻合，更重要的是，与针对该病理的未经选择的临床试验相吻合。总的来说，这些结果强调了在临床前研究中使用基因工程小鼠模型而不是异种移植小鼠模型的重要性。我们假设将舒尼替尼与靶向基质的药物（而不是与传统的吉西他滨）相结合，并使用个性化医疗分离患者队列，可能会导致该药物成功用于 PDA 患者。微信扫描下方二维码了解更多：