一线伊布替尼/依鲁替尼治疗CLL/SLL患者的长期疗效

　　RESONATE-2 是一项在慢性淋巴细胞白血病 (CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 中进行依鲁替尼（伊布替尼）与苯丁酸氮芥一线治疗的 3 期研究。年龄≥65 岁的患者（n = 269）按 1:1 随机分配至每日一次依鲁替尼 420 mg 连续或苯丁酸氮芥 0.5–0.8 mg/kg ≤12 个周期。中位（范围）随访 60 个月 (0.1-66)，依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比，无进展生存期 (PFS) 和总生存期 (OS) 获益得以持续（5 年 PFS 估计值：70% 与 12% ；HR [95% CI]：0.146 [0.098–0.218]；5 年 OS 估计值：83% vs 68%；HR [95% CI]：0.450 [0.266–0.761]）。依鲁替尼的益处在具有高预后风险（TP53突变、11q 缺失和/或未突变 IGHV）的患者中也一致（PFS：HR [95% CI]：0.083 [0.047-0.145]；OS：HR [95% CI]：0.366 [0.181-0.736]）。研究人员评估的依鲁替尼总体缓解率为 92%（完全缓解，30%；主要分析时为 11%）。常见的≥3 级不良事件 (AE) 包括中性粒细胞减少 (13%)、肺炎 (12%)、高血压 (8%)、贫血 (7%) 和低钠血症 (6%)；大多数事件的发生以及由于 AE 导致的停药随着时间的推移而减少。58% 的患者继续接受依鲁替尼治疗。单药依鲁替尼与苯丁酸氮芥相比显示出持续的 PFS 和 OS 益处，并且随着时间的推移反应深度增加。

　　随着 RESONATE-2 研究的长期随访，单药依鲁替尼（伊布替尼）继续在老年患者中显示出显着且持久的临床益处，包括具有高风险预后特征（TP53突变、del(11q) 和/或未突变的 IGHV）。在延长的治疗时间内没有出现新的安全信号，许多事件随着时间的推移而减少。这是迄今为止在 3 期研究中接受 BTK 抑制剂一线治疗患者的最长随访报告。

　　在长达 66 个月的随访中，依鲁替尼组未达到研究者根据 iwCLL 标准评估的中位 PFS为 15 个月在苯丁酸氮芥臂。依鲁替尼治疗期间PD发生率低；只有 8/136 (6%) 患者在接受依鲁替尼治疗时出现进展，这意味着与 PD 相关的 BCR 通路突变发生率较低。与苯丁酸氮芥相比，一线依鲁替尼对 PFS 的改善仍然持久，进展或死亡风险降低 85% 就证明了这一点。因此，当比较研究之间的相似时间点时，依鲁替尼的 3 年 PFS 率 (82%) 高于苯丁酸氮芥 (25%)，并且似乎高于先前报告的 FCR 一线化学免疫疗法 (70%) 或与 CLL10 研究相比，老年患者群体中的 BR (55%)，尽管 CLL10 中未突变 IGHV 患者的比例高于当前研究。在 CLL11 研究中，与苯丁酸氮芥联合 obinutuzumab (<40%) 相比，依鲁替尼的 3 年 PFS 率在年龄较大、适应能力较差的患者中似乎也有利。

　　此外，与苯丁酸氮芥相比，依鲁替尼（伊布替尼）显着改善了 del(11q) 或未突变 IGHV 高危患者的 PFS。虽然 del(11q) 或未突变的 IGHV 的存在在化学免疫治疗环境中带来较差的结果，但我们观察到，与使用苯丁酸氮芥相比，依鲁替尼在 del(11q) 或未突变 IGHV 患者中的 PFS 延长。具有 del(11q)、未突变 IGHV 或TP53的复合高预后风险基因组的患者与苯丁酸氮芥相比，依鲁替尼突变的 PFS 显着改善，PD 或死亡风险降低 92%。然而，当单独评估这些高危因素（del[11q]、未突变的 IGHV 或TP53突变）时，依鲁替尼治疗的患者的 PFS 没有显着差异。鉴于其预后意义和与TP53突变的频繁重叠，排除 del(17p) 患者是该分析的一个重要限制。总之，我们的结果表明，与化学免疫疗法不同，依鲁替尼介导的 BCR 通路抑制对这些高风险预后特征可能没有有意义的预后价值。

　　交叉研究分析表明，与作为后期治疗相比，依鲁替尼（伊布替尼）作为初始治疗的临床获益最高，本研究表明，这些结果在一线治疗中的持久性超过 5 年。其他随机试验发现，与单药依鲁替尼相比，在一线治疗和复发/难治性患者或具有 del(17p) 或TP53突变的高危患者首先接受治疗时，将利妥昔单抗添加到依鲁替尼中不会增加 PFS线治疗。在伊布替尼加 obinutuzumab 的 iLLUMINATE 研究中，del(11q) 患者和未突变 IGHV 患者也未达到中位 PFS，类似于我们在此处报告的单药伊布替尼。这些关于 del(11q) 和 IGHV 突变状态的结果也与伊布替尼在不同患者人群中作为单一药物或联合方案进行的另外两项 3 期研究一致。对三项 3 期随机研究（RESONATE、RESONATE-2 和 HELIOS）的汇总分析进一步表明，传统上与 CLL 患者预后较差相关的 del(11q) 和未突变 IGHV 的预后危险因素对依鲁替尼治疗的预后意义较小在没有 del(17p) 的患者中。

　　我们的结果还表明，随着时间的推移，一线依鲁替尼（伊布替尼）的反应深度有所改善。研究人员评估的依鲁替尼治疗患者的 CR/CRi 率从主要分析时的 11%（中位随访 18.4 个月）提高到中位 5 年随访后的 30%。此外，我们继续观察到依鲁替尼对贫血和血小板减少症的持续改善，这是 CLL 患者开始治疗的重要且常见的原因。这些改善可能有助于缓解疲劳，而疲劳是 CLL 患者症状负担和生活质量降低的主要组成部分，尤其是那些高龄和多种合并症的患者。鉴于 CLL 患者可能会继续使用依鲁替尼多年，治疗期间生活质量的持久改善是一个重要目标。在这项研究中，伊布替尼治疗改善了患者报告的结果和通过延长随访持续的疾病相关症状，与苯丁酸氮芥治疗的患者报告的生活质量结果恶化相反，因为 PD 发生得更早和更频繁。微信扫描下方二维码了解更多：