利普卓/奥拉帕利的实际使用和结果

　　尽管奥拉帕利（利普卓）是首个获批的聚（二磷酸腺苷 [ADP]-核糖）聚合酶 (PARP) 抑制剂，已在常规临床实践中使用了三年多，但关于其吸收、利用模式和临床结果的报道很少。

　　客观的

　　在监管部门批准后的前三年内检查瑞典患者中奥拉帕利治疗的实际使用情况和结果。

　　患者和方法

　　这是一项基于人群的队列研究，使用瑞典国家登记册的数据。包括从监管批准到 2017 年 12 月 31 日开始使用奥拉帕利治疗的所有个体。根据记录的诊断评估标签外使用的程度。对卵巢癌患者进行随访直至死亡或研究期结束。评估起始剂量和剂量调整。使用 Kaplan-Meier 生存曲线绘制奥拉帕利停药时间和总生存期。

　　结果

　　我们确定了研究期间在瑞典接受了奥拉帕利治疗的 109 名患者。其中 9 种药物被开出奥拉帕利标签外用于治疗乳腺癌或前列腺癌，并被排除在进一步分析之外。其余 100 名卵巢癌患者的中位年龄为 59 岁（范围：42-83 岁）。几乎所有患者 (96%) 都开始使用推荐剂量（400 毫克 [8 粒胶囊]，每天服用两次）。14% 的患者明确记录了剂量减少。中位停药时间为 289 天（95% 置信区间 [CI]：226；338）。从奥拉帕利开始的中位总生存期为 1002 天（95% CI：676；不可计算）。

　　结论

　　据我们所知，这是对奥拉帕利（利普卓）实际使用和结果的首次基于人群的研究。在监管部门批准后的前三年，奥拉帕利主要用于卵巢癌患者。卵巢癌患者接受奥拉帕利治疗的中位时间为 9.5 个月，治疗的耐受性似乎良好。

　　在 2014 年 12 月获得监管部门批准后的前三年内，奥拉帕利用于瑞典的 100 名卵巢癌患者（均在大学医院直接或间接接受癌症治疗）。奥拉帕利停药的中位时间为 9.5 个月。在 14 名患者中明确记录了剂量减少（其中只有 5 名会在减少剂量后立即停止使用奥拉帕利），并且在至少 13 名患者中观察到表明可能减少剂量的分配模式（加起来，至少 27% 的患者必须减少剂量）剂量或中断治疗）。大多数患者在剂量减少或治疗中断后继续使用奥拉帕利。除了用于卵巢癌之外，奥拉帕利还被用于少数乳腺癌或前列腺癌患者的标签外处方。

　　据我们所知，这是对奥拉帕利（利普卓）实际使用和结果的首次基于人群的研究。迄今为止可用的其他真实世界数据来自制造商资助的研究，迄今为止仅作为会议摘要提供。一项针对通过同情使用计划接受奥拉帕利的法国患者的研究表明，奥拉帕利的耐受性良好。德国非介入性 C-PATROL 研究的中期结果表明，虽然患者经常出现不良事件，尤其是贫血、恶心和疲劳，但奥拉帕利的毒性是可控的，并且药物耐受性良好。还有一项正在进行的奥拉帕利有效性和安全性的 IV 期研究 (ORZORA)，但尚未公布结果。我们的研究与 C-PATROL 和 ORZORA 的不同之处在于所解决的问题（评估奥拉帕利在常规临床实践中的使用与评估根据批准的适应症使用时奥拉帕利的有效性和安全性）、使用的数据来源（二级数据与主要数据数据收集）和测量的结果（例如停止治疗的时间与无进展生存期 [PFS]）。

　　使用瑞典国家登记的数据，我们能够测量到治疗中断的时间和总生存期。这些终点在研究 19 以及 C-PATROL 和 ORZORA 中作为次要结果进行了研究。虽然我们探索了估算与关键试验和其他真实世界研究中的主要终点相对应的真实世界 PFS 的可能性，但很明显，瑞典国家登记册中常规记录的数据不足以达到此目的.

　　与研究 19（11 个月）中报告的 BRCA 阳性患者中奥拉帕利停药的中位时间相比，瑞典患者提前（9.5 个月）停止了奥拉帕利治疗。然而，在研究 19 中，患者即使在记录的进展后也被允许继续治疗，但这种做法不符合批准的适应症，我们的研究患者不太可能在进展后继续接受奥拉帕利治疗。虽然停药时间是一个复合终点，包括因任何原因停药，但它仍可被视为 PFS 的可能代表，特别是如果患者主要因进展而停药。虽然我们无法确定停药的原因，但迄今为止唯一报告此类数据的真实世界研究 (C-PATROL) 显示，大多数患者 (82%) 由于进展而停止使用奥拉帕利，少数患者因不良事件而停药。可能疾病进展也是导致我们研究患者停药的主要原因。如果将我们的估计视为代理，应记住它可能会低估和高估现实世界的 PFS。例如，前者会发生在因疾病进展以外的任何原因在实际进展之前停止治疗的患者；后者会出现在仍在储备奥拉帕利的患者中（一般来说，进展的患者不太可能在分配供应的最后一天发生）。

　　我们对中位总生存期的估计与研究 19 中报告的相似（33 个月对 35 个月）。只有少数患者在接受奥拉帕利治疗时死亡，大多数患者在死亡前用尽了他们的奥拉帕利供应，可能在奥拉帕利后期间接受了后续的化疗。鉴于大量患者 (74%) 在研究结束时还活着，我们的总体生存估计应谨慎解释。

　　除了上述讨论的终点外，我们的研究还评估了奥拉帕利（利普卓）在上市前几年在瑞典常规临床实践中的使用情况。我们能够得出的卵巢癌患者的特征与研究 19 中包括的患者的特征相似。我们看到，奥拉帕利也被超说明书使用，尤其是在乳腺癌中，尽管支持这种使用的证据仍然有限时间。此外，卵巢癌的吸收可能比预期的要慢一些。在瑞典推出奥拉帕利时，预计每年将治疗 50 至 75 名患者（相当于上市前三年累积的 150 至 225 名患者）与 100 名实际服用奥拉帕利的卵巢癌患者相比。这种差异的一种可能解释是，BRCA1/2 基因检测的常规可能不足以识别所有适合接受奥拉帕利治疗的患者。

　　总而言之，这是关于奥拉帕利（利普卓）实际使用和结果的第一项基于人群的研究。在监管部门批准后的前三年，奥拉帕利主要用于接受治疗的中位时间为 9.5 个月的卵巢癌患者。该治疗似乎耐受性良好。更广泛地说，这项研究还强调了评估新抗癌药物的实际使用和结果方面的机遇和挑战。微信扫描下方二维码了解更多：