抗癌药物达拉非尼(dabrafenib)无心脏毒性

　　Raf 激酶通过细胞外信号调节激酶 1/2 (ERK1/2) 发出信号以驱动细胞分裂。由于 BRAF 中的激活突变（B-Raf 原癌基因，丝氨酸/苏氨酸激酶）具有高度致癌性，因此已开发出用于癌症的 BRAF 抑制剂，包括达拉非尼（dabrafenib）。用于癌症的 ERK1/2 信号抑制剂对某些患者具有心脏毒性，这引发了关于达拉非尼是否具有心脏毒性的问题。在心脏中，ERK1/2 信号传导不仅促进心肌细胞肥大和保护心脏，而且促进纤维化。我们的假设是 ERK1/2 信号在非压力心脏中不是必需的，但在心脏重塑中是必需的。因此，达拉非尼可能会在例如高血压的情况下影响心脏。在心肌细胞、心脏成纤维细胞和灌注大鼠心脏的实验中，达拉非尼（dabrafenib）抑制 ERK1/2 信号传导。我们评估了达拉非尼 (3 mg/kg/d) 对雄性 C57BL/6J 小鼠心脏的影响体内.单独使用达拉非尼对心脏功能/尺寸（通过超声心动图评估）或心脏结构没有明显影响。在用 0.8 mg/kg/d 血管紧张素 II (AngII) 治疗诱发高血压的小鼠中，达拉非尼（dabrafenib）在急性（最多 7 天）和慢性（28 天）环境中抑制 ERK1/2 信号传导并抑制心脏肥大，从而保持射血分数。在细胞水平上，达拉非尼抑制了 AngII 诱导的心肌细胞肥大，减少了肥大基因标志物的表达，几乎完全消除了间质和血管周围区域心脏纤维化的增加。达拉非尼没有明显的心脏毒性。此外，它还抑制由 AngII 诱导的高血压引起的适应不良性肥大。

　　ERK1/2 信号在促进心肌细胞肥大和心脏保护方面的重要性已经为人所知多年，但 ERK1/2 信号在促进心脏纤维化中的作用最近才出现。这就提出了抑制 ERK1/2 和预防纤维化更好还是应该激活 ERK1/2 以增加心脏保护和心肌细胞肥大的问题。此外，抑制 ERK1/2 以防止纤维化是否会损害心脏保护和肥大，反之亦然？这个困境在理论层面很难解决，只能通过实验来解决。在这里，我们展示了 dabrafenib，一种靶向癌症 ERK1/2 级联反应并抑制心脏中 Raf→ERK1/2 信号传导的药物。可能有助于减少高血压性心脏病中的心脏纤维化，虽然同时抑制心肌细胞肥大（可能是因为心脏纤维化增加所施加的工作量减少），但这似乎不会对心脏有害急性或慢性环境。这些数据不仅将 Raf 激酶确立为高血压心脏病的可行治疗靶点，而且还确定了一种在人类临床使用中作为潜在疗法的现有药物。

　　BRAF 在癌症中的重要性已得到公认，许多抑制剂正在开发或批准用于临床，用于治疗越来越多的不同癌症。Dabrafenib 是一种 Raf 抑制剂，可通过癌细胞中的“Raf 悖论”信号激活 ERK1/2。相比之下，我们检测到达拉非尼在原代心脏细胞或灌注心脏中的有限悖论诱导作用。此外，在抑制 ERK1/2 活性方面，达拉非尼（dabrafenib）与曲美替尼（一种 MKK1/2 抑制剂，也在临床上用于黑色素瘤）一样有效。重要的是要考虑到通常在癌细胞系中研究了 Raf 抑制剂，这些细胞系易于增殖和基因突变，从而导致相对流动的信号通路。这不同于通常处于静止状态、可能高度分化并且就心肌细胞而言是终末分化的“正常”细胞。在这些细胞中，信号通路可能是“硬连线”的，反应不一定能从癌细胞的反应中推断出来。达拉非尼在心脏系统中没有显着的悖论诱导作用，可能是因为信号通路的差异。

　　抗癌药物的心脏毒性问题越来越多，包括那些在 MKK1/2 水平上靶向 ERK1/2 级联的药物（例如曲美替尼、考比替尼和司美替尼）。曲美替尼单独或与达拉非尼联合使用，导致高达 26% 的患者出现高血压，7-11% 的患者射血分数降低 ，对 MKK1/2 抑制剂 II/III 期试验的荟萃分析表明这些是针对目标的效果。相比之下，达拉非尼单药治疗引起心脏毒性的报道有限。FDA 对接受单独 BRAF 抑制剂或联合 MKK1/2 抑制剂的患者的不良事件报告系统进行评估（2011-2019 年；7712 起不良事件），仅确定了 187 例因 BRAF 抑制剂单药治疗引起的心血管相关问题。对于单一疗法，90% 的不良事件与 vemurafenib 相关（与 dabrafenib 不同）增加 QTc 间期。

　　我们的数据表明达拉非尼（dabrafenib）可能有助于治疗心脏纤维化，但与所有药物一样，需要考虑靶向作用与脱靶作用。在我们的研究中，dabrafenib 最有可能抑制所有三种 Raf 激酶，因此我们无法确定哪些可能驱动 ERK1/2 信号以响应 AngII。假设信号是通过 ERK1/2 介导的，数据与其他研究一致，表明心脏成纤维细胞中的 ERK1/2 信号传导导致心脏纤维化。例如，IL11 通过 ERK1/2 促进心脏成纤维细胞产生细胞外基质，以转录后的方式起作用。在这里，有必要考虑与纤维化相关的复杂性。ERK1/2 可以影响细胞外基质蛋白的合成和加工速率、胶原蛋白的翻译后修饰和交联程度以及降解速率。我们的数据表明，至少一种基质金属蛋白酶 (TIMP1) 响应 AngII 被转录上调，而达拉非尼可减少这种转录。然而，对于这些酶，更重要的是评估它们的整体活性和将来应该考虑的事情。还必须考虑到 dabrafenib 可以通过另一种途径发挥其作用（例如 Raf1 抑制促凋亡激酶）或脱靶效应，例如抑制促凋亡激酶 RIPK3。显然需要对不同的 Raf 抑制剂进行进一步的研究来控制这些。在这里，值得注意的是，癌症领域已经转向开发不同类别的抑制剂，即 2 型抑制剂（例如 PLX8394），它们专门与激酶的非活性构象结合并被视为“Raf 悖论”破坏者。这些药物的心脏作用仍有待研究。

　　我们工作的最后一个考虑因素是使用达拉非尼等药物治疗心脏病的潜在影响。达拉非尼（dabrafenib）本身似乎没有心脏毒性，通常耐受性良好。癌症患者有副作用，通常通过减少剂量来控制。最严重的影响可能是皮肤鳞状细胞癌的增加（约 12% 的患者）。因此，如果将达拉非尼用作高血压性心脏病的治疗方法，考虑剂量监测以及患者是否有其他疾病（如癌症）的倾向（可能在“肿瘤心脏病学”的背景下）可能很重要.尽管如此，使用达拉非尼等药物减少心脏纤维化可能是治疗心脏病的有力工具，其收益可能超过这些成本。微信扫描下方二维码了解更多：