避免在服用帕唑帕尼Pazopanib的患者中使用GAS

　　我们的研究表明，尽管给药间隔为1小时，但与GAS联合治疗仍可减少帕唑帕尼Pazopanib的暴露量。尽管平均帕唑帕尼Cmin水平高于20.5mg/L的目标阈值，但更大比例的GAS联合治疗患者表现出低于治疗水平的帕唑帕尼Cmin水平（33.3%对19.5%），表明这种药物相互作用仍然存在尽管有时间安排的摄入量，但仍具有临床相关性，并且可能对患者的预后产生负面影响。　　

　　在接受600mg帕唑帕尼与食物同时服用治疗的患者中，接受GAS治疗的患者和未接受GAS治疗的患者之间帕唑帕尼暴露量的差异与接受800mg帕唑帕尼治疗的患者相比更为明显（GMCmin26.0vs33.5mg/L与23.7和28.2mg/L相比）。这是一个意外的发现，因为我们假设食物摄入会在一定程度上减少GAS对帕唑帕尼吸收的负面影响，因为在亲脂环境中溶解度增加。然而，帕唑帕尼吸收的瓶颈被认为在于其在较高pH值下的溶解性差。在没有GAS的患者中，帕唑帕尼与食物一起摄入后膳食刺激胃酸释放可能为帕唑帕尼溶解提供合适的胃内pH值。然而，在接受GAS联合治疗的患者中，GAS抑制膳食刺激的胃酸释放可能会阻碍帕唑帕尼的吸收。　　

　　有趣的是，在探索性子分析中，GAS对帕唑帕尼Cmin的这种负面影响似乎对使用奥美拉唑的患者最强，而泮托拉唑的影响与未接受GAS治疗的患者相比是有限的。这种差异可能是因为这些药物的药理特性不同。　　

　　与奥美拉唑相比，泮托拉唑对胃H+/K+腺苷三磷酸酶(ATPase)的抑制率较慢。在猪胃血管中，奥美拉唑需要30分钟才能完全抑制H+、K+ATP酶，而泮托拉唑在45分钟时仅达到50%的抑制。奥美拉唑更快的抑制率可能是对帕唑帕尼Cmin观察到的影响的合理解释，因为帕唑帕尼在低pH值下的溶解时间可能较短。　　

　　泮托拉唑和奥美拉唑之间的另一个区别是它们的作用持续时间。然而，由于与泮托拉唑40mg相比，奥美拉唑20mg仅显示略长的pH升高持续时间>4（49.16%vs41.94%），这种差异不太可能解释观察到的帕唑帕尼Cmin水平的差异。　　

　　奥美拉唑和泮托拉唑均由CYP2C19代谢，并在较小程度上由CYP3A代谢。然而，奥美拉唑也是CYP2C19的抑制剂，因此会抑制其自身的代谢，导致非线性药代动力学。奥美拉唑的积累可能导致酸抑制的持续时间更长。此外，奥美拉唑是CYP1A2的剂量依赖性诱导剂，而泮托拉唑不影响CYP1A2。尽管CYP1A2在帕唑帕尼代谢中的作用很小，但诱导CYP1A2可能导致帕唑帕尼暴露量较低。总之，多种药理学差异可能导致观察到的对帕唑帕尼暴露影响的差异，但确切的潜在机制尚不清楚。　　

　　此前，Mir等人描述了使用帕唑帕尼和GAS治疗的STS患者的PFS显着缩短。在我们的研究中，接受GAS治疗的患者的帕唑帕尼Cmin水平显着降低，这可以解释观察到的结果差异。同样，在我们的分析中，我们还观察到一小组STS患者的PFS缩短。然而，重要的是要注意STS是一种高度异质性的疾病，观察到的差异也可能是由疾病亚型差异之间的反应差异引起的。　　

　　相比之下，我们没有观察到接受和不接受GAS治疗的RCC患者的PFS差异。这一发现与McAlister和VandeSijpe之前的报告一致，他们表明接受和不接受GAS治疗的患者的PFS没有显着差异。在首次测量的Cmin时出现亚治疗暴露的非GAS患者的百分比与先前报告的帕唑帕尼暴露不足的百分比(16.4%-19.6%)相当。然而，在我们研究的参与医院中，帕唑帕尼剂量优化基于测得的Cmin水平是护理标准。该策略能够及时识别帕唑帕尼水平低于治疗水平的患者，并进行干预以帮助这些患者获得足够的暴露。因此，我们的队列中没有观察到的PFS差异可以归因于这种策略。　　

　　本研究有许多局限性，这是其现实世界和回顾性环境所固有的。首先，没有进行先验样本量计算，因为该研究最初不是为该分析设计的。考虑到帕唑帕尼的高患者间变异性，交叉设计将是更理想的设计。尽管如此，样本量和设计与之前针对该主题进行的两项研究相当。此外，FDA关于临床药物相互作用研究的指南指出，正如我们在研究中所证明的那样，回顾性评估的阳性结果可以为临床实践提供有价值的见解。我们研究的另一个潜在限制是帕唑帕尼摄入和样本采集的注册时间和实际时间之间可能存在差异。　　

　　然而，由于TDM监测已很好地嵌入我们的诊所，这些差异可能很小且影响有限。一个重要的限制是没有正式检查摄入建议是否由肿瘤学家或药剂师传达并由患者遵守。因此，摄入GAS的时间可能略有不同。此外，PPI也可在药店购买，无需处方。尽管注册非处方药使用是荷兰筛选药物相互作用时的标准护理，但不能完全排除使用未记录的GAS。然而，这种对GAS使用的潜在低报，只会稀释观察到的暴露差异。此外，我们无法评估PPI剂量的影响，因为对于某些患者，这些细节缺失。最后，已知CYP2C19的遗传变异会导致PPI抑制胃酸的变异性，尤其是在低剂量时。然而，我们的研究中没有进行基因分型。　　

　　据了解，这是第一项在现实环境中量化GAS对帕唑帕尼暴露影响的研究。无法完全评估减少暴露的临床后果，因为剂量优化是我们诊所的标准护理。然而，尽管在摄入之间应用了1小时的时间间隔，但GAS对帕唑帕尼暴露的负面影响仍然具有临床意义，尤其是对于无法获得TDM服务的临床医生。如果可能，应避免在服用帕唑帕尼的患者中使用GAS。在仍需要与GAS联合治疗的患者中，帕唑帕尼和GAS之间的1小时时间间隔与TDM联合应用似乎是优化帕唑帕尼暴露的可行策略。　　

　　或者也可能是一个选项。观察到的奥美拉唑和泮托拉唑之间的差异是一个有趣的发现，值得对潜在机制进行前瞻性验证和阐明。目前，我们正在研究在亚治疗暴露的患者中将奥美拉唑换成泮托拉唑是否有助于实现足够的帕唑帕尼暴露。详情请扫码咨询：