吉非替尼(Gefitinib)选择性抑制人胶质母细胞瘤中的肿瘤细胞迁移

　　组织侵袭是大多数人类癌症的标志，并且仍然是胶质母细胞瘤 (GBM) 患者治疗失败的主要来源。尽管EGFR扩增以前与更具侵袭性的肿瘤行为有关，但现有的实验模型不支持对肿瘤细胞迁移的患者间差异的定量评估或对针对侵袭性治疗的患者特异性反应的测试。为了探索这些问题，我们优化了离体器官切片培养系统，允许标记和跟踪人类 GBM 切片培养物中的肿瘤细胞。

　　方法

　　通过对切片中逆转录病毒标记的肿瘤细胞使用延时共聚焦显微镜，确定迁移速度和效率的基线差异，并将其与 GBM 患者队列中的EGFR扩增相关联。切片用吉非替尼（Gefitinib）处理以评估与靶向 EGFR 相关的抗侵袭作用。

　　结果

　　迁移分析确定了基线时患者之间的显着差异。与未扩增的肿瘤相比，EGFR扩增与迁移速度和效率增加相关。至关重要的是，吉非替尼（Gefitinib）导致EGFR扩增肿瘤中肿瘤细胞迁移的选择性和显着减少。

　　结论

　　这些数据首次确定了活体人类肿瘤组织中肿瘤细胞迁移的患者与患者之间的差异。我们发现EGFR扩增的 GBM 在其迁移中固有地更有效，并且可以被吉非替尼（Gefitinib）治疗有效地靶向。这些数据表明需要分层的临床试验来评估吉非替尼作为EGFR扩增的 GBM患者的抗侵袭性佐剂。此外，这些结果提供了原理证明，即原代切片培养可用于患者特异性筛选旨在抑制肿瘤侵袭的药物。

　　许多研究人员之前已经探索了EGFR作为 GBM 中迁移行为的潜在驱动因素的作用。阿吉等人注意到与未扩增的患者相比，具有EGFR扩增的 GBM患者在 MRI（弥漫性肿瘤侵袭的替代物）上表现出显着更高的 T2/T1 信号比率。与肿瘤块的超细胞核心相比，这些观察结果得到了进一步支持，研究记录了人类 GBM 浸润边缘的EGFR扩增细胞的患病率增加。先前的体外研究表明，EGFR信号增加了胶质瘤细胞迁移的定向持久性，并且通过啮齿动物脑中白质祖细胞的逆转录病毒转导强制过度表达EGFR导致高度迁移细胞的数量增加。使用切片培养系统，据我们所知，我们首次提供了人类 GBM 中EGFR扩增与增加的肿瘤细胞迁移之间的直接定量相关性。由于具有更高平均迁移速度和效率的 GBM 切片似乎包含负责推动整体平均迁移行为向上的更快细胞亚群，我们假设这种现象与已知的EGFR异质性有关在患者体内扩增，并且迁移速度更快的细胞实际上是EGFR扩增细胞的亚群。尽管切片模型中迁移分析所需的实时成像条件禁止尝试使用正式的免疫组织化学方法来证实这一假设，但吉非替尼治疗实验的观察结果提供了间接支持。值得注意的是，用吉非替尼处理EGFR扩增切片会导致迁移速度较快的细胞选择性丢失，从而使这些切片中肿瘤细胞的整体迁移特征更接近于未扩增标本记录的特征。

　　在 GBM 中针对EGFR 的小组临床试验通常记录了有限的治疗益处。在使用吉非替尼（Gefitinib）治疗原发性或复发性肿瘤的 3 个最大的 II 期方案中，与历史对照相比，缺乏显着的生存优势。在所有使用吉非替尼治疗的试验中，在事后分析中，EGFR扩增与对吉非替尼的临床反应无关，尽管在每一种情况下，都注意到了一小部分长期反应者（这可能是与 PTEN 状态相关）。至关重要的是，靶向EGFR 的治疗效果在这些试验中，特别关注传统的结果指标，例如无进展生存期或总生存期。由于EGFR扩增不被认为是人类 GBM 的致癌驱动因素，目前尚不清楚通过在受影响的患者中靶向该途径应该预期什么治疗益处。根据切片模型的数据，我们建议针对EGFR扩增肿瘤患者的特定靶向和替代结果指标的使用（例如，对非增强浸润性肿瘤扩张的影响）可能会暴露EGFR 的潜在益处在之前的临床试验中未发现的抑制剂。我们推测，与更传统的抗肿瘤药物联合治疗可以减少肿瘤对正常脑组织的侵袭，这是许多患者治疗失败的主要原因。值得注意的是，药物对肿瘤组织的有效渗透仍然是一个值得关注的领域。先前在胶质瘤小鼠模型中的研究表明，吉非替尼在肿瘤和相关脑实质中的分布可能受到多种机制的限制，包括细胞药物外排泵。对接受吉非替尼（Gefitinib）的患者的人类 GBM 组织的研究表明，根据肿瘤与血浆的比例，药物浓度至少是 10 倍。然而，在一项对接受治疗的患者组织中药物浓度的研究中，肿瘤内吉非替尼的平均浓度约为 1.7 μM（假设肿瘤密度为 1 g/mL），这与治疗中使用的浓度处于可比的药理学范围内。

　　微信扫描下方二维码了解更多：