劳拉替尼(Lorlatinib)相关的不良事件管理

　　对第一代和第二代间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 酪氨酸激酶抑制剂 (TKIs) 的耐药性以及中枢神经系统转移的发生和进展仍然是 ALK 阳性非小细胞肺癌治疗中的重要问题。劳拉替尼（Lorlatinib）是一种新型的第三代 ALK TKI，能够穿透血脑屏障，对大多数已知的耐药突变具有广谱效力，这些突变可能在克唑替尼和第二代 ALK TKI 治疗期间产生。劳拉替尼的安全性与其他 ALK TKI 不同。不良事件的严重程度通常为轻度至中度，很少导致永久停药，并且通常可以通过劳拉替尼剂量调整和/或标准药物治疗来控制。本文为高级实践提供者提供指导（例如护士、执业护士、医师助理）和肿瘤药师，用于临床管理关键的劳拉替尼出现的不良反应（即高脂血症、中枢神经系统影响、体重增加、水肿和周围神经病变）。由于劳拉替尼既是 CYP3A 酶系统的底物又是诱导剂，并且禁用于强 CYP3A 诱导剂，因此还强调了相关的药物相互作用。

　　尽管通常耐受性良好，劳拉替尼（Lorlatinib）具有独特的安全性，高脂血症（即高胆固醇血症和高甘油三酯血症）、中枢神经系统影响、体重增加、水肿和周围神经病变是最常见的治疗中出现的不良事件。不良事件的严重程度通常为轻度至中度，很少导致永久停药（8% 接受劳拉替尼 100 毫克每日一次 [QD] 的患者因不良事件而停用劳拉替尼），并且通常可以通过剂量调整和/或标准药物治疗来控制。

　　2018 年 4 月 7 日，由 11 名多学科医疗保健从业者 (HCP) 组成的小组（其中大多数参与了劳拉替尼 1/2 期研究）开会讨论了咨询、监测和管理劳拉替尼紧急不良事件的最佳实践。临床经验。该小组包括六名执业护士/护士、一名医师助理和四名药剂师，解决了关键问题以提供专家共识意见。本文总结了该多学科小组提出的建议，旨在为高级实践提供者（例如，护士、执业护士、医师助理）和肿瘤药师提供有关关键劳拉替尼紧急不良事件管理的指导。本文基于先前进行的研究，不包含任何作者对人类参与者或动物进行的任何研究。将使用 332 名在 1/2 期研究中接受任何剂量（每天 10-200 毫克）劳拉替尼的患者的汇总数据提供劳拉替尼的安全性概况，其中 295 名接受了推荐剂量的劳拉替尼 100毫克 QD。还将探索与劳拉替尼发生药物相互作用的可能性，以强调在管理劳拉替尼出现的不良事件时应谨慎使用的某些药物。

　　在接受劳拉替尼（lorlatinib）100 mg QD 的 295 名患者中，292 名至少对血清胆固醇和甘油三酯水平进行了一项研究评估。在这些患者中，分别有 96% 和 90% 的患者报告了高胆固醇血症和高甘油三酯血症。高脂血症主要是严重程度为 1 级或 2 级，是劳拉替尼报告的最常见不良事件，通常在治疗的前几周内发生（至发生的中位时间为 15 天 [范围 1-219 天]）。尽管很大比例的患者需要医疗干预（在 1/2 期研究中接受任何剂量劳拉替尼的患者中有 80% 接受了至少一种降脂药物），但高脂血症通常是可控的，很少导致暂时停药（7% ) 或剂量减少 (3%)。

　　建议进行心脏肿瘤科会诊，特别是对于有心血管疾病病史的患者，以建立合理的胆固醇水平目标。血脂监测应包括在常规实验室检测/血检中，在基线、首次随访时（或开始治疗后 1 个月内）、2 个月时以及此后大约每 3 个月在劳拉替尼治疗期间评估血脂水平。在胆固醇升高（正常上限–300 mg/dl [正常上限–7.75 mmol/l]）和/或甘油三酯（150–300 mg/dl [1.71–3.42 mmol/l]）开始时，治疗根据药物相互作用的潜力，应使用首选他汀类药物开始。瑞舒伐他汀 (Crestor®) 是唯一推荐用于劳拉替尼相关高脂血症的高强度他汀类药物，因为它与能够与劳拉替尼相互作用的 CYP450 酶的参与度较低。通过有效的脂质管理，不太可能改变劳拉替尼的剂量。尽管使用了降脂疗法，但仅建议对严重的高脂血症事件（4 级：胆固醇水平 > 500 mg/dl 和/或甘油三酯水平 > 1000 mg/dl）中断剂量。在这些情况下，应停用劳拉替尼，直至胆固醇降至 ≤ 400 mg/dl 和甘油三酯降至 ≤ 500 mg/dl（即，≤ 2 级），然后再以相同剂量再次服用。如果胆固醇和/或甘油三酯水平升高再次出现，劳拉替尼的剂量可以减少。如果血脂水平仍然升高或不受控制，则可能需要更频繁地监测，并考虑患者的心血管风险、年龄、整体健康状况和既往状况。

　　除了药物管理之外，高级实践提供者或药剂师可以通过为患者提供咨询而在护理中发挥重要作用。应该让患者放心，尽管很有可能会开出他汀类药物来控制血脂水平，但这种不良事件通常可以通过降脂治疗或劳拉替尼（Lorlatinib）剂量调整来控制。患者还可以在确保常规监测血脂水平方面发挥积极作用。

　　高级实践提供者和药剂师还可以将患者推荐给以患者为目标的教育网站，并提供一份健康食谱或要避免的食物清单。此外，高级实践提供者和药剂师可以通过向所有参与患者护理的 HCP 传达胆固醇和甘油三酯水平的变化和/或治疗方法的变化来支持患者和护理人员。药剂师可以在治疗开始时帮助患者了解高脂血症的风险和他汀类药物治疗的可能性，并使患者能够确保他们的 HCP 在检查期间监测血脂水平。尤其是药剂师，也可能在减轻与劳拉替尼（Lorlatinib）药物相互作用相关的挑战方面发挥关键作用。微信扫描下方二维码了解更多：