用仑伐替尼/乐卫玛治疗的肝细胞癌患者胆囊反复穿孔

　　一名 59 岁男性正在接受仑伐替尼（乐卫玛）作为三线酪氨酸激酶抑制剂治疗肝细胞癌和多发性骨转移，在开始仑伐替尼四个月后抱怨全身疲劳。血液检查显示血清 C 反应蛋白 (CRP) 水平意外升高。计算机断层扫描 (CT) 显示胆囊壁破裂，表明胆囊穿孔。保守治疗后，患者在知情同意下再次接受仑伐替尼；然而，一个月后，CT显示胆囊壁反复破裂。仑伐替尼再次诱发胆囊穿孔。因此，仑伐替尼被强烈认为是胆囊穿孔的致病药物。

　　在过去的十年中，索拉非尼一直是唯一一种已证明对不可切除的肝细胞癌 (uHCC) 患者具有生存益处的一线全身疗法。在日本，只有瑞戈非尼和雷莫芦单抗被批准作为对索拉非尼无反应的患者的二线全身治疗。最近的一项 III 期试验比较了仑伐替尼与索拉非尼作为 uHCC 一线治疗患者的总生存期，结果表明，仑伐替尼与非劣质总生存期相关，并显着改善了无进展生存期、至进展时间和目标与索拉非尼相比的反应率。2018年3月，仑伐替尼在日本获批用于uHCC患者的一线全身治疗。

　　在III期临床试验和现实世界的研究已经表明，常见的不良事件（AE）是疲劳，高血压，蛋白尿，降低的食欲不振，腹泻，甲状腺功能减退，和手足综合征。仑伐替尼组肝衰竭、脑出血和呼吸衰竭等严重 AE 的发生率为 2%，与索拉非尼组大致相同。因此，仑伐替尼与索拉非尼一样，被认为对 uHCC 患者是安全且可耐受的。

　　然而，在上市后监测和 III 期试验中分别报道了甲状腺癌患者和接受仑伐替尼治疗的 uHCC 患者发生罕见但严重的非结石性胆囊炎 AE。不幸的是，仑伐替尼与胆囊炎之间的因果关系仍不清楚。

　　在 III 期试验中，仅报告了 1 例 (0.2%) ≥ 3 级急性胆囊炎。在接受仑伐替尼治疗的甲状腺癌患者中，日本 2015 年至 2017 年的上市后监测报告了 5 例非结石性胆囊炎病例。相反，在与其他酪氨酸治疗的患者急性胆囊炎非结石五例激酶抑制剂（TKI）的报道，其中包括两个患者用索拉非尼和三个与舒尼替尼。

　　我们在此报告了首例接受仑伐替尼（乐卫玛）治疗的 HCC 患者再次发生胆囊穿孔的病例。在我们的案例中，仑伐替尼再治疗再次导致胆囊穿孔，强烈提示仑伐替尼相关的胆囊穿孔。仑伐替尼导致胆囊穿孔有一些可能的原因。一种可能的原因是转移性胆囊肿瘤缩小。之前曾报道过一例与仑伐替尼相关的胃肠道穿孔病例发生在一名甲状腺癌患者身上。穿孔部位手术切除的病理结果显示原发癌、吻合部位和腹部癌变都有穿孔。这些发现表明胃肠道穿孔的一种机制可能与仑伐替尼诱导的肿瘤快速缩小有关。同样，由于转移性胆囊肿瘤迅速缩小，可能会发生胆囊穿孔。在尸检研究中，肝细胞癌胆囊转移的发生率是肝外转移的 2.8-5.8% 。然而，在本案中，CT 和18F-FDG PET/CT 结果未表明胆囊存在 HCC。此外，胆囊穿孔后，胆囊液周围细胞学未提示HCC阳性，提示可能不存在胆囊转移。第二个可能的原因是这种药物具有很强的抗血管生成作用。仑伐替尼（乐卫玛），这是一个TKI该目标血管内皮生长因子受体（VEGFRs）1-3和成纤维细胞生长因子受体（FGFR的）1-4，可以抑制VEGF-和FGF-驱动的血管生成。仑伐替尼介导的血管内皮细胞损伤可能会扰乱血管内皮和血小板之间的稳态，使血小板更容易聚集在血管内皮表面并诱导缺血性损伤。尽管TKIs的胆囊炎之间的关系不清楚，以前的报告表明，这TKI相关的缺血性损伤可能是索拉非尼和舒尼替尼相关胆囊炎的病理机制。事实上，在本案例中，AMI 是在索拉非尼治疗期间发生的；因此，血管内皮细胞可能容易受到 TKI 的损伤。此外，患者患有糖尿病6年，这可能促进了血管内皮细胞的缺血性损伤。最后，VEGF 在调节胆管细胞增殖以响应胆汁淤积和胆管细胞表达 VEGFRs 中发挥作用。抑制胆道细胞中的 VEGFRs 会导致压力适应失衡，导致胆道疾病，包括胆囊炎。

　　值得注意的是，患者长期接受多种TKIs治疗，长期TKIs治疗可能诱发胆囊穿孔。然而，以前的报告显示启动后TKI的大约四周开发了胆囊炎。这些发现表明 TKI 相关的胆囊炎是在相对较短的治疗持续时间后发生的。在本例中，仑伐替尼治疗 4 个月后发生胆囊穿孔，并在恢复仑伐替尼治疗 1 个月后再次发生。尽管我们不能排除 TKI 长期治疗可能导致胆囊穿孔的可能性，但强烈认为仑伐替尼是胆囊穿孔的致病药物。

　　本例患者即使发生胆囊穿孔，也没有主诉腹痛。由于患者因骨转移癌痛而接受阿片类药物治疗，腹痛可能被阿片类药物的作用所掩盖。骨是 HCC 的常见转移部位 (25.4-38.5%)；因此，由于骨转移引起的癌痛，接受仑伐替尼治疗的患者经常服用阿片类药物。因此，即使患者没有抱怨腹痛，当血液检查显示出意外的高血清 CRP 水平时，也应进行放射学检查。

　　总之，我们描述了一例接受仑伐替尼（乐卫玛）治疗的转移性 HCC 患者再次发生胆囊穿孔的病例。仑伐替尼（乐卫玛）被强烈认为是胆囊穿孔的致病药物。当患者接受仑伐替尼治疗时，肝病学家和肿瘤学家应该意识到胆囊穿孔的风险，这是一种罕见但严重的不良反应。微信扫描下方二维码了解更多：