利福平对乐伐替尼/仑伐替尼药代动力学的影响

　　乐伐替尼（仑伐替尼）是一种口服多靶点酪氨酸激酶抑制剂，正在实体瘤中进行临床研究。本研究评估了 P-糖蛋白 (P-gp) 抑制（单剂量利福平）和同步细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）/P-gp 诱导（多剂量利福平）对乐伐替尼药代动力学的影响。

　　方法

　　该 I 期、单中心、单剂量（甲磺酸乐伐替尼 24 毫克）、开放标签、序贯研究招募了 15 名健康志愿者。在三个时期内施用三种方案：期间 (P) 1（第 1-8 天）、P2（第 15-22 天）和 P3（第 29-50 天），以及 14 天（第一剂）和 28 天（第二剂）甲磺酸乐伐替尼给药后的洗脱期（第 1 天、第 15 天和第 43 天）。在 P2 中，单次口服剂量的利福平 (600 mg) 与乐伐替尼共同给药。在 P3 中，利福平每天给药（600 毫克），持续 21 天（第 29-49 天）。收集系列血液样本，并通过经验证的高效液相色谱/串联质谱法测量总（蛋白质结合 + 未结合）和游离（未结合）乐伐替尼和总代谢物（M1、M2、M3 和 M5）的血浆浓度。

　　结果

　　单剂量利福平（P-gp 抑制）使游离和总乐伐替尼的血浆浓度-时间曲线下面积从零时间到无穷大（AUC0–∞）分别增加 32 % 和 31 %。多剂量利福平（同时诱导 P-gp 和 CYP3A4）降低乐伐替尼 AUC0–∞（总计：18 %；游离：9 %）。治疗中出现的不良事件为轻度或中度，发生在 7 名受试者中 (47 %)。

　　结论

　　乐伐替尼（仑伐替尼）暴露量因 P-gp 抑制而增加；然而，基于游离浓度，同时 P-gp 和 CYP3A4 诱导结果符合预先指定的生物等效性 90% 置信区间。总的来说，这些变化的幅度相对较小，可能没有临床意义。

　　这项在健康志愿者中进行的单中心、开放标签研究评估了 P-gp 抑制（单剂量利福平）和同步 CYP3A4 和 P-gp 诱导（多剂量利福平）对乐伐替尼药代动力学特征的影响。单剂量甲磺酸乐伐替尼的药代动力学特征与之前对健康志愿者中总（蛋白结合 + 未结合）乐伐替尼药代动力学特征（10-mg 单剂量）的评估基本一致，这表明中位tmax为 2 小时（范围 2 –4 h)，平均t1/2为 27.6 h（CV：27.3 %），平均Cmax为 139.4 ng/mL（CV：26 %），AUC0–∞为 1,378 ng·h/mL（CV： 22 %) [24]。单剂量利福平与甲磺酸乐伐替尼合用时，乐伐替尼 AUC0–∞（游离：+32 %；总计：+31 %）和Cmax（游离：+30 %；总计：+33 %）增加观察到，表观分布容积（游离：-32%；总计：-25%）和 CL/F（游离：-24%；总计：-23%）相应减少。

　　这些数据表明乐伐替尼暴露增加可能是由于 P-gp 的系统前抑制引起的，因为仅观察到t1/2的最小变化。相反，当 P-gp 和 CYP3A4 被诱导时，游离乐伐替尼的 AUC0–∞和Cmax的几何最小二乘均值的 CI都在生物等效性的预设界限内。乐伐替尼总 AUC0–∞的 90 % CI 下限略低于预设的等效性下限 (80 %)，为 73.3 %。对游离和总乐伐替尼的全身暴露分别降低约 9 % 和 18 %，而Cmax增加了 8%（免费乐伐替尼）或保持不变（乐伐替尼总量）。当与多剂量利福平共同给药时，乐伐替尼的 AUC 降低 <10 % 似乎与 CYP3A4 诱导引起的全身代谢清除率增加有关，因为t1/2也降低。

　　服用利福平后，乐伐替尼（仑伐替尼）代谢物水平略有增加；然而，由于两个原因，这不太可能改变乐伐替尼的药理作用。首先，乐伐替尼的活性至少是其代谢物的 20 倍。乐伐替尼对 VEGF 驱动的人脐静脉内皮细胞增殖的半数最大抑制浓度 (IC50) 值为 3.4 nmol/L (95 % CI 1.4–8.4 nmol/L)，而 IC50值为 57 nmol/L M1，M2 为 250 nmol/L，M3 为 230 nmol/L（Eisai 存档数据）。此外，如本研究所示，乐伐替尼的暴露量明显高于代谢物的暴露量。因此，乐伐替尼代谢物变化的净效应应该对 VEGF 介导的效应没有影响。

　　该研究的安全性数据表明，单剂量甲磺酸乐伐替尼 (24 mg) 单独或与单剂量和多剂量利福平联合给药时，具有可接受的安全性。没有与任何给药组合相关的临床上显着的安全性或实验室变化。轻度或中度头痛和胃肠道毒性是最常见的 TEAE。

　　总之，这项研究的结果表明，当乐伐替尼（仑伐替尼）与每日多次剂量的利福平一起给药时，健康志愿者中游离乐伐替尼的暴露符合生物等效性的预设 CI。因此，在将甲磺酸乐伐替尼与强效 CYP3A4 和 P-gp 诱导剂共同给药后，预计乐伐替尼暴露量不会发生临床上重要的改变。尽管评估氧化代谢作用的体外研究发现 CYP3A4 是参与乐伐替尼代谢的主要 CYP，但这项体内研究表明乐伐替尼（仑伐替尼）与利福平的暴露变化很小，表明 CYP3A4（和其他 CYP450）介导的代谢似乎很小参与乐伐替尼代谢/总清除率，26]。

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