在 1-2% 的非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者中观察到 RET 重排，并导致通常暗示细胞增殖、生长、分化和存活的下游途径的组成性激活。在 NSCLC 患者中，RET 重排与不吸烟史、初始诊断时较高的脑转移率和低免疫浸润有关。传统上，RET 融合被认为与其他致癌驱动因素相互排斥，即使已观察到 EGFR 突变和 MET 扩增同时发生。卡博替尼、凡德他尼和乐伐替尼是第一个在 RET 重排 NSCLC 患者中测试的多激酶抑制剂，结果相反。最近，两种选择性 RET 抑制剂，赛尔帕替尼 (LOXO-292) 和 pralsetinib，显示出更高的有效率和良好的耐受性，并在 II 期研究结果的基础上被批准用于治疗转移性 RET 融合阳性 NSCLC 患者。
赛尔帕替尼 (LOXO-292) 是一种口服 TKI 抑制剂，对 RET 激酶域具有强效和特异性活性，包括多种 RET 改变，如融合、激活点突变和预测的获得性耐药突变。它对 RET 以外的激酶的活性可以忽略不计。作为最具选择性的 RET 抑制剂之一，赛尔帕替尼 (LOXO-292) 代表了传统上接受标准护理疗法治疗的 RET+ 肺癌患者的管理向前迈进了一步。
赛尔帕替尼 (LOXO-292) 的临床安全性及其活性特征已在 I-II 期开放标签、首次人体临床试验 LIBRETTO-001 中进行了测试。该研究在不同的队列中招募了接受铂类化疗后疾病进展的晚期或转移性 RET+ NSCLC 患者以及具有相同生物学特征但未接受过治疗的患者。在 I 期剂量递增中，研究了从 20 毫克每天一次 (QD) 到 240 毫克每天两次 (BID) 的九个剂量水平。在 240 mg BID 剂量水平下，报告了两种 DLT：一种 3 级肿瘤溶解综合征和一种 3 级血小板减少症。
推荐的 II 期剂量为 160 mg BID，显示出良好的安全性和持久的抗肿瘤活性。在 II 期，105 名接受过铂类化疗的 RET+ NSCLC 患者入组。中位年龄为 61 岁（范围，23-81），ECOG 体能状态为 0-1 (98%) 或 2 (2%)。尽管这些患者中的许多患者接受了大量的预先治疗，中位数为 3 线之前的全身治疗（包括免疫治疗和具有抗 RET 活性的多靶点激酶抑制剂），但 ORR 为 64%（95% CI：54%–73%）观察到，独立审查委员会确定的中位反应持续时间为 17.5 个月（95% CI：12-NE 个月；NE，不可估计）。无论 RET 融合伙伴如何，均观察到反应。一年时，66%（95% CI：所有患者中有 55 至 74 人无进展，中位 PFS 为 16.5 个月（95% CI：13.7 至 NE）。需要注意的是，55% 的患者既往接受过抗 PD-1/PD-L1 治疗，序贯或同时接受铂类化疗，ORR 为 66%（95% CI：52%–78% ) 的中位反应持续时间为 12.5 个月（95% CI：8.3-NE）。
鉴于 RET 改变的患者发生脑转移的高风险 ，赛尔帕替尼 (LOXO-292) 还旨在实现显着的中枢神经系统 (CNS) 渗透和活性；因此，纳入了 11 名具有可测量脑转移的患者，其中 10 名观察到颅内病变的反应，反应持续时间为 10.1 个月（95% CI：6.7-NE）。在 39 名初治患者的队列中观察到了主要益处：ORR 为 85%（95% CI：70-94%），迄今为止，尚未达到中位缓解持续时间和 PFS。
在安全性方面，赛尔帕替尼 (LOXO-292)具有良好的耐受性和临床可控性，由于 AE 导致的研究药物停药率较低（2%），例如丙氨酸转氨酶水平升高（2 名患者）和药物超敏反应（2 名患者） ）。在≥5% 的病例中观察到的 3 级或 4 级治疗相关不良事件包括高血压（14% 的患者）、血液转氨酶水平升高（13% 的丙氨酸转氨酶）、（10% 的天冬氨酸转氨酶）、低钠血症和淋巴细胞减少症（6％，两者）。总共报告了 6 次 5 级不良事件，研究人员认为这些不良事件与研究治疗无关，包括败血症和心脏骤停、多器官功能障碍综合征、肺炎和呼吸衰竭。由于治疗相关的不良事件，30% 的患者需要减少剂量。微信扫描下方二维码了解更多：
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