布加替尼(Brigatinib)的药理作用

　　非小细胞肺癌（NSCLC）患者的死亡率相当高。这种类型的癌症主要是由于间变性淋巴瘤激酶 (ALK) 基因的重排导致形成融合基因 NPM-ALK 的癌基因。布加替尼（Brigatinib）最近于 2017 年 4 月被 FDA 批准为用于 NSCLC 治疗的强效酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)。在目前的情况下，它不亚于一种神奇的药物，因为它适用于治疗晚期转移性 ALK 阳性非小细胞肺癌，这是一种克服各种其他 ALK 抑制剂（如克唑替尼、色瑞替尼和艾乐替尼）耐药性的致命疾病。除 ALK 外，它还对多种类型的激酶如 ROS1、胰岛素样生长因子-1 受体和 EGFR 有活性。它可以通过使用N合成-[2-甲氧基-4-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]苯胺]胍和2,4,5-三氯嘧啶分别以两种不同的方式。其结构主要由决定其药理活性的二甲基氧化膦基团组成。它对多种细胞系具有活性，例如 HCC78、H2228、H23、H358、H838、U937、HepG2 和 Karpas-299。 ALTA（AP26113 肺癌试验中的 ALK）1/2 期试验结果显示，90 mg 布加替尼（Brigatinib）用于 7天，然后接下来几天 180 mg 对非小细胞肺癌的治疗有效。Brigatinib 已被证明具有有利的风险收益特征，并且是比可用的细胞毒性化学治疗剂更安全的药物。与其他 FDA 批准的相同条件的药物相比，它引起的轻微不良反应较少，可以通过改变剂量或提供良好的支持性护理来轻松控制。

　　布加替尼（Brigatinib）已被证明可成功治疗各种颅内转移性疾病。在 1/2 期试验中，注意到它对大多数患有可量化脑病的受试者和一些患有不可量化模式脑病的受试者有效。为了检查布加替尼对非小细胞肺癌患者的有效性，必须考虑布加替尼的毒性作用。brigatinib 的安全性基于对 79 名肺癌患者进行的研究。与间质性肺病或肺炎一致的严重肺部不良反应在 90 mg 布加替尼治疗组中发生率为 3.7%，在 90 → 180 mg 组中为 9.1%。这些事件主要发生在开始治疗的 7 天内。与其他抑制剂（如克唑替尼）相比，布加替尼的不良反应百分比降低，例如 61% 的肠松动减少至 13%，其他不良反应（如呕吐、积液、阻塞）也减少。

　　布加替尼（Brigatinib）是一种口服活性酪氨酸激酶抑制剂 (TKI)，其抑制 ALK 激酶的能力是克唑替尼的 12 倍。它还抑制 ROS1 激酶，并显示出针对几种 ALK 突变的临床前活性，这些突变是临床获得的克唑替尼不渗透性的基础。在 1/2 期临床试验中评估的多剂量布加替尼（30-300 毫克）发现，在 71 名接受克唑替尼预处理的 ALK 阳性进展性 NSCLC 入组患者中，客观缓解率 (ORR) 为 72%。在任何情况下，鉴于 brigatinib 开始测量值较高时发生肺毒性，选择 90 毫克 OD 和 180 毫克 OD 的剂量，然后以 90 毫克进行 7 天治疗，在“ALTA”中进行额外测试第 2 阶段。“ALTA”试验包括 222 名用克唑替尼预先治疗的 ALK 阳性 NSCLC（90 毫克组中 n = 112；180 毫克组中 n = 110）。值得注意的是，180 毫克组的 ORR 在数值上更高，为 54%，而 90 毫克组为 45%。同样，中位无进展生存期分别为 12.9 个月和 9.2 个月。总的来说，这一信息非常有说服力，并支持了 brigatinib 在克唑替尼耐药病例中的使用，剂量为 180 毫克，7 天导入剂量为 90 毫克。在此前提下，brigatinib 于 2014 年 10 月获得 FDA 的跨越式治疗分配，用于治疗对其他 ALK 抑制剂耐药的患者。在“ALTA”试验中，与其他第二代 ALK-TKI 相比，布加替尼还证明了在 CNS 中的药理活性。

　　布加替尼的药理作用：

　　布加替尼（Brigatinib）通过抑制 ALK、胰岛素生长因子受体 1、EGFR 和其他激酶（如 CD135 也称为 fem 样酪氨酸激酶 3 (FLT3)）显示其对肺癌的活性。它主要抑制磷酸基团与 ALK 的连接，从而阻止与肺癌相关的其他蛋白质的磷酸化。对小鼠的各种研究表明，除了这些活性外，brigatinib 还抑制各种细胞系的生长并阻止核磷蛋白和 ALK 融合基因的形成。各种突变体如 G1202R、L1196M 也被 brigatinib 抑制。布加替尼（Brigatinib）还可以改善患有除肺癌之外的脑部疾病患者的生活。发现用于阻碍细胞致癌效力和对其他 ALK 抑制剂耐药的病例的活性的布加替尼浓度 <500 nM。虽然，布加替尼相对来说是一种更安全的药物，但在接受批准剂量的所有患者中，≥10% 的患者表现出一些常见的副作用，包括血糖升高 (43%)、恶心 (40%)、腹泻 (38%)、咳嗽 (30%) )、头痛 (27%) 等。在 <10% 的所有级别患者中观察到的一些不太常见的毒性反应包括高血压 (6%)、肺炎 (5%)、间质性肺病/肺炎 (9.1%) 和视力障碍(7.3%) 。微信扫描下方二维码了解更多：